Les transferts des médicaments à travers la barrière hématoencéphalique : mécanismes, évaluations, modélisations, effets des liaisons sanguines

Drug transfer through the blood-brain barrier : mechanisms, estimations, pharmacokinetic models and effects of plasma protein binding

• Auteur / Autrice : Pascale Jolliet-Riant
• Direction : Saïk Urien
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance en 1995
• Etablissement(s) : Paris 12

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pharmacocinétique

Médicaments

Capillaires -- Perméabilité

Barrière hématoencéphalique

Résumé

La methode d'injection intracarotidienne in vivo chez le rat mesure l'extraction cerebrale des medicaments et donne des resultats identiques a ceux obtenus in vitro sur des co-cultures d'endothelium et d'astrocytes. Elle permet en outre de quantifier les modifications physiopathologiques du transfert cerebral ou les interactions medicamenteuses au niveau de la b. H. E. Les echanges a travers la b. H. E. Sont previsibles: ils dependent d'une part de facteurs physiologiques hemodynamiques comme le flux sanguin cerebral, d'autre part de parametres propres au medicament concerne, sa taille, sa structure chimique, sa lipophilie, son degre d'ionisation et sa liaison aux proteines sanguines. Cette derniere exerce des effets differents sur le transfert cerebral, restrictif, retentionnel partiel ou permissif selon la proteine fixatrice mise en jeu et l'accessibilite des sites preferentiels de liaison du medicament. La fraction biodisponible pour une extraction cerebrale est en general superieure a la forme libre sanguine du medicament, mesuree par dialyse a l'equilibre, du fait d'une dissociation dans la microcirculation cerebrale de tout ou partie de la forme liee a l'entree du cerveau. Le transfert cerebral peut etre decrit par un modele mathematique prenant en compte la permeabilite de la b. H. E. Au medicament et la vitesse de dissociation du complexe medicament-proteine. Ce modele est predictif dans les circonstances pathologiques ou pharmacologiques modifiant le debit sanguin cerebral ou la liaison sanguine du medicament. La methode utilisee dans ce travail s'integre parfaitement aux strategies actuelles de vectorisation cerebrale du medicament en permettant une mesure precise et rapide des modifications du transfert cerebral tout en respectant les mecanismes physiologiques de regulation de la permeabilite de la b. H. E.