Mecanismes impliques dans la tolerance induite par l'epithelium thymique. Implications possibles lors de l'etablissement ontogenique de la tolerance au soi

Mechanisms involved in tolerance induced by thymic epithelium. Possible implications for the establishment of self-tolerance during ontogeny

• Auteur / Autrice : YVES MODIGLIANI
• Direction : Antonio Ferreira Bandeira
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1995
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Le thymus joue un role central dans l'etablissement de la tolerance naturelle. Ses deux composantes, epitheliale et hematopoietique, sont tolerogeniques. Alors que les cellules hematopoietiques induisent une elimination clonale des cellules t autoreactives, les mecanismes d'induction de la tolerance par l'epithelium thymique (et) sont encore mal connus et font l'objet du present travail. Le modele experimental utilise consiste a greffer un et depourvu de cellules hematopoietiques chez une souris nude allogenique. Cette greffe d'et restaure l'immunocompetence des receveurs (denommes chimeres d'et) et induit un etat de tolerance specifique qui se caracterise par (i) l'acceptation in vivo de transplants de peau et de cur de l'haplotype de l'et greffe (ii) le maintien de reactivites lymphocytaires in vitro contre ce meme haplotype. Nous avons, dans un premier temps, demontre que le phenotype tolerant des chimeres d'et resultait de la co-existence, dans ces animaux, de deux populations t specifiques de l'haplotype de l'et, l'une aggressive (capable de rejeter des greffes de peau de l'haplotype de l'et) et l'autre regulatrice (capable de toleriser specifiquement des animaux non-tolerants envers ce meme haplotype). Par des experiences de transfert dans des hotes syngeniques non-tolerants, nous avons ensuite montre que ces cellules t regulatrices issues des chimeres d'et sont capables de supprimer specifiquement des cellules t peripheriques matures residentes (pmr) non-tolerantes, cette suppression necessitant la presence continuelle de l'element regulateur. En outre, ces cellules t regulatrices peuvent eduquer des cellules t recemment exportees par le thymus (ret) de telle sorte que ces cellules t ret, initialement non-tolerantes, deviennent a leur tour regulatrices et capables de supprimer une autre population non-tolerante envers l'haplotype de l'et originel. Cette difference de sensibilite a la tolerisation entre ret et pmr rendait alors cruciale l'etude de la dynamique perinatale des lymphocytes t chez des individus normaux dans l'optique d'une meilleure comprehension de l'etablissement ontogenique de la tolerance au soi. Nous avons ainsi montre que la construction du pool peripherique de cellules t au cours de la periode post-natale est exclusivement assuree par l'accumulation de cellules t migrant du thymus et non par une expansion peripherique de cellules t matures (pmr). A la lumiere de ces resultats, a finalement ete propose un modele d'etablissement et de maintien de la tolerance centrale et peripherique. Ce modele se base sur l'emergence de deux vagues successives de cellules t regulatrices au cours de l'ontogenie. La premiere, specifique de peptides ubiquitaires, est selectionnee par l'et et la seconde, specifique d'antigenes peripheriques, est recrutee par la precedente par un processus d'education peripherique des ret