Modelisation moleculaire, synthese et activite de peptides hydrolysant les arn

Computer design, synthesis and hydrolytic activity of peptidic artificial ribonucleases

• Auteur / Autrice : OLIVIER LORTHIOIR
• Direction : André Brack
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1995
• Etablissement(s) : Orléans

Mots clés

Mots clés libres

Sciences medicales

Résumé

La realisation de molecules capables d'hydrolyser de facon selective un arn messager cible est actuellement d'un interet considerable. En effet de tels composes constitueraient une nouvelle famille d'agents antitumoraux et antiviraux, une nouvelle approche therapeutique permettant de moduler et controler l'expression des genes. Ces ribonucleases artificielles possedent un site de coupure catalytique lie a un oligonucleotide antisens, site de liaison permettant la reconnaissance specifique de la sequence cible. Une approche directe dans la conception de tels catalyseurs entierement organiques consiste a imiter le site actif des ribonucleases naturelles. Des polypeptides contenant des residus basiques et hydrophobes, tels poly(lys-leu) et poly(leu-lys-lys-leu) accelerent l'hydrolyse de l'arn. Il a ete precedemment demontre que la conformation adoptee par le peptide (feuillet ou helice ) est essentielle a son activite ribonucleasique. Au cours de cette etude la modelisation moleculaire a ete utilisee dans le but de prendre en compte l'organisation tri-dimensionnelle des groupes catalytiques au sein des complexes peptide/arn. Cette approche devait permettre d'ameliorer l'activite hydrolytique tout en evitant une synthese systematique, longue et fastidieuse de nombreux analogues. Une premiere etude a permis de verifier la validite de la demarche et conforter le modele precedemment propose. De nouvelles sequences issues de la modelisation moleculaire ont ensuite ete synthetisees et leur activite hydrolytique mesuree. Une helice plus active a ete obtenue, cependant des difficultes liees a la contribution du pka des chaines laterales ont ete rencontrees et la methode de conception utilisee dans cette etude necessite encore d'etre amelioree