Synthèse, réactivité et évaluation de l'activité biologique d'agents anticancéreux potentiel et dinibiteurs de la ribonucléotide réductase

Synthesis, reactivity and biological evaluation of potential anticancer agents and ribonucleotide reductase inhibitors

• Auteur / Autrice : Isabelle Tamburlin-Thumin
• Direction : Michel-P. Crozet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 1995
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biomolécules

Pyrrole

Quinone

Anticancéreux

Synthèse (chimie)

Alkylants

Résumé

La premiere partie de ce travail decrit la preparation d'agents alkylants bioreductibles en series quinonique et azolylquinonique et l'etude de leur reactivite dans une reaction modele, la s#r#n1. Les criteres a satisfaire pour obtenir des composes bioreductibles, anticancereux potentiels, ont ete degages. La deuxieme partie est consacree a la preparation d'agents alkylants precurseurs d'accepteurs de michael, a l'etude de leur formation in situ et a l'alkylation par une base suffisamment nucleophile. Cette reaction modele permet d'evaluer une aptitude d'inhibiteur potentiel de la ribonucleotide reductase. Ce travail ouvre la voie a une nouvelle famille de composes possedant un noyau tropolone substitue par un imidazole fonctionnalise. Dans la derniere partie, nous nous sommes interesses a la reactivite de l'anion de la tropolone, et avons mis au point une methode generale de o-alkylation de la tropolone. L'evaluation biologique des composes a mis en evidence une activite antibacterienne, des activites inhibitrices de la tubuline et de la ribonucleotide reductase, ainsi qu'une cytotoxicite sur des cultures de cellules cancereuses. Ces resultats nous ont conduits a effectuer un essai de pharmacomodulation. La variation de plusieurs parametres structuraux a permis l'acces a de nouvelles familles de composes, ainsi que l'extension de la reaction de o-alkylation a d'autres substrats. Enfin, une nouvelle famille de composes bis-tropones a ete obtenue par l'utilisation de la reaction de mitsunobu en serie tropolonique