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Thèse soutenue

L'inhibition des systèmes de transport ionique régulant le Ph intracellulaire : ses conséquences pharmacologiques

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Auteur / Autrice : Karine Fanous
Direction : Ricardo Garay
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacologie
Date : Soutenance en 1994
Etablissement(s) : Tours
Jury : Président / Présidente : Didier Garnier
Examinateurs / Examinatrices : Didier Mesangeau
Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-François Renaud de la Faverie, Lionel Lelièvre

Résumé

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Le travail présenté dans cette thèse concerne l'étude des mécanismes de transport ionique membranaire régulant le Ph cytosolique et leur implication dans : i) l'inhibition de la libération d'histamine induite par un antagoniste H1, l'azélastine, dans les mastocytes et ii) les effets vasculaires d'un anti-hypertenseur, le ciclétanine. Dans les mastocytes mc9 en culture sensibilisés avec des immunoglobulines E de souris spécifiques du DNP-BSA, l'échangeur Na+/H+ intervient dans la chaine de transduction du signal membranaire induit par un allergène (le DNP-BSA). Ce signal membranaire est fortement inhibé par l'azélastine qui semble agir en aval de la protéine kinase C, sur un récepteur protéique spécifique des mastocytes et différent du récepteur H1 de l'histamine. Ce récepteur serait couplé à l'échangeur Na+/H+. Cet effet de l'azélastine peut donc expliquer, au moins en partie, son action inhibitrice sur la libération d'histamine dépendante de l'allergène. Dans les cellules musculaires lisses vasculaires en culture, l'échangeur Cl-/HCO3- intervient dans la transduction du signal membranaire des facteurs de croissance. Le ciclétanine sulfate et les facteurs de croissance exercent des effets opposés (inhibition et stimulation respectivement) sur l'activité de l'échangeur Cl-/HCO3- indépendant du sodium. Cet effet pouvait être traduit par un effet trophique au niveau vasculaire comme la régression de l'hypertrophie vasculaire. Cependant, l'inhibition par le ciclétanine sulfate de l'échangeur Cl-/HCO3- ne se traduit pas par un effet antiprolifératif marqué. En conclusion, nous avons confirmé que les systèmes de régulation du Ph cytosolique sont mis en jeu dans la transduction du signal membranaire. Ces mécanismes de transduction peuvent intervenir, directement ou indirectement, dans le mécanisme d'action des agents pharmacologiques tels que les anti-allergiques et les anti-hypertenseurs