Activite alpha-2 adrenergique de nouveaux derives des 1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-pyrazino2,1-aisoquinoleines

Alpha-2b adrenergic activity of some new 1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-pyrazino2,1-a-isoquinolin derivatives

• Auteur / Autrice : YOLANDE HATE-SCHNEIDER HATE
• Direction : Louis Jung
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1994
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Résumé

La classification des recepteurs alpha-2 adrenergiques et de leurs differents sous-types identifies jusqu'en 1994 est retracee dans le premier chapitre. Dans les deux chapitres suivants, une etude des relations structure-activite et une modelisation graphique assistee par ordinateur sont discutees. Elles ont ete realisees d'une part, a partir d'antagonistes alpha-2 adrenergiques (wy-26703, rs-15385-197,) et d'autre part, des molecules les plus selectives pour le sous-type alpha-2a (oxymetazoline) et alpha-2b adrenergique (arc-239, prazosine). Une voie originale de synthese conduisant aux composes pyrazino2,1-aisoquinoleiques, en 13 etapes a partir d'un benzaldehyde, est proposee dans une quatrieme partie ; cependant, c'est un schema reactionnel decrit, en 5 etapes a partir d'une 2-phenethylamine, qui a permis d'obtenir 14 derives 2-alkyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-pyrazino2,1-aisoquinoleiques. L'evaluation de l'activite et de la selectivite de ces derives pour les recepteurs alpha-adrenergiques a ete obtenue par des tests de liaison specifique, utilisant la prazosine et la yohimbine tritiees comme marqueurs de ces sites, et les preparations membranaires suivantes: le cortex cerebral de rat (alpha-1 et alpha-2), les plaquettes sanguines humaines (alpha-2a) et le cortex renal de rat (alpha-2b). La 9-methoxy-2-methylsulfonyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-pyrazino2,1-aisoquinoleine s'est revelee la plus active et la plus selective pour les sites recepteurs alpha-2b adrenergiques. Dans le dernier chapitre les relations structure-activite sont reprises et discutees, afin de proposer une premiere approche des pharmacophores alpha-2a et alpha-2b adrenergiques