Mecanismes de la transduction du signal du recepteur de la prolactine

par JEAN-JACQUES LEBRUN

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Paul Kelly.

Soutenue en 1994

à Rennes 1 .

mots clés

Résumé

L'objectif du travail presente dans cette these est d'aider a mieux comprendre le mecanisme d'action de la prolactine au sein du systeme immunitaire, ou elle semble jouer un important role immunoregulateur. Nous montrons ici que les lymphocytes humains sont capables de synthetiser de la prolactine, identique a celle produite dans l'hypophyse. Par amplification de son adn complementaire, nous avons caracterise l'arn messager correspondant, qui est identique a celui exprime dans le decidua. L'analyse de l'expression de ce messager dans les differentes sous-populations lymphocytaires nous a permis de montrer que son expression est limitee aux lymphocytes t, alors que l'etude de l'expression de son recepteur dans ces memes sous-populations nous a revele qu'il est exprime de facon ubiquitaire. Ces resultats confortent les donnees etablies par d'autres groupes presentant la prolactine comme un lymphocyte growth factor. L'action de cette hormone sur son recepteur n'est pas encore bien definie, ce dernier appartient a la superfamille des recepteurs aux cytokines/gh/prl qui ne contiennent pas de domaine tyrosine kinase intrinseque, mais semblent s'associer a des tyrosines kinases cytosoliques. Nous avons pu montrer que le prlr est associe de facon constitutive a la tyrosine kinase jak2 et que la stimulation par les hormones lactogenes permet l'induction de la phosphorylation des residus tyrosine de jak2 et du recepteur lui-meme, et ce d'une maniere dose dependante, suggerant un processus de dimerisation. En effet, les mecanismes d'action de ces recepteurs semblent similaires a ceux exerces par les recepteurs tyrosine kinase. L'oligomerisation induite par le ligand semble jouer un role crucial dans la transduction du signal de ces recepteurs. En utilisant des anticorps monoclonaux et des fragments fab monovalents, nous avons pu montrer que la dimerisation du prlr semble necessaire non seulement pour la proliferation cellulaire, mais aussi pour l'activation de la phosphorylation de jak2 et du recepteur. Finalement, par mutagenese dirigee, nous avons d'une part defini la zone d'interaction entre le recepteur et jak2, comme etant la region riche en proline, situee pres de la membrane, et d'autre part montre que la region carboxy-terminale du recepteur etait elle aussi necessaire a l'activation de la transcription des genes inductibles

Titre traduit

Mechanisms of the prolactin receptor signal transduction

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