Le facteur de necrose tumorale alpha humain (tnf) : etude des bases moleculaires de la resistance tumorale a son reflet lytique

Human tumor necrosis factor alpha (tnf): molecular basis of tumor cell resistance to its cytotoxic effect

• Auteur / Autrice : ABDELMAJID ZYAD
• Direction : Salem Chouaib
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1994
• Etablissement(s) : Paris 11

Résumé

La sensibilite ou la resistance d'une cellule tumorale a l'action cytotoxique du tnf alpha in vitro est controlee par des evenements intracellulaires posterieurs a l'interaction du tnf avec son recepteur specifique. Nous avons selectionne deux lignees tumorales humaines de cancer de sein, mcf7 et mda mb 231 respectivement sensible et resistance a l'action cytotoxique du tnf. Nous avons etudie les mecanismes moleculaires impliques dans l'acquisition de la resistance au tnf par les cellules ra1, clone derive de mcf7 par des stimulations continues avec des concentrations croissantes de tnf, ainsi que par les cellules mcf7/adr, lignee derivee de mcf7 par des stimulations avec l'adriamycine et ayant acquis la resistance a cette drogue. Nous avons demontre que l'acquisition de la resistance a l'adriamycine par des cellules s'accompagne d'une acquisition de la resistance au tnf par un mecanisme independant d'une alteration de l'expression des deux recepteurs au tnf. Des experiences de retardation sur gel indiquent que cette resistance n'est pas liee a une anomalie transductionnelle du signal tnf. En effet, la translocation du facteur transcriptionnel nf-kb est comparable aussi bien dans les cellules mcf7 que dans les cellules mcf7/adr. Par ailleurs, la transfection du gene mdr1 dans les cellules parentales mcf7 n'affecte pas la susceptibilite de ces cellules a lyse induite par le tnf. D'autre part, des experiences de northern blot indiquent que cette resistance croisee au tnf et a l'adriamycine est associee a l'hyperexpression des transcrits de tnf endogene et de la mnsod. L'interaction fonctionnelle entre le tnf et l'adriamycine a ete evaluee in vivo. En effet, nous avons montre que le traitement simultane des souris nudes ayant developpe une tumeur resistante aux deux agents par la combinaison tnf/adr administree dans le site tumoral etait plus efficace que l'administration des deux agents utilises separement. Nous avons examine la relation entre l'acquisition de la resistance au tnf et la susceptibilite a la lyse a madiation cellulaire. Nos resultats montrent que le developpement de la resistance au tnf par les cellules mcf7/adr et ra1 ne confere pas une resistance a la cytotoxicite a mediation cellulaire. En effet, ces cellules sont lysees de la meme maniere par les cellules lak et par les monocytes actives par l'interleukine-2 ou par l'interferon gamma