Conception et synthese d'antagonistes des recepteurs serotoninergiques 5-ht#3

Design and synthesis of a series of novel 5-ht#3 receptor antagonists

• Auteur / Autrice : DONGLAI YANG
• Direction : Michel Langlois
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1994
• Etablissement(s) : Paris 11

Résumé

L'objectif de notre etude est d'apporter des elements d'information sur la topographie du site recepteur serotoninergique 5-ht#3 et d'etudier les contraintes steriques au niveau du site anionique. Pour cela, nous avons concu et synthetise des composes possedant de nouveaux systemes azacycliques ou azapolycycliques tels que des piperidines trisubstituees, des derives du tropane et de la quinuclidine et ainsi que des molecules analogues de la coccinelline. La cyclisation de dieckmann, la cyclisation de robinson-schopf ont ete utilisees pour preparer ces azapolycycles cetoniques. Ces dernieres permettent d'acceder de facon stereoselective aux amines ou aux alcools correspondants qui ont ete condenses avec des acides aromatiques capables de reveler l'activite antagoniste pour les recepteurs 5-ht#3. Dans une deuxieme approche, nous avons synthetise une serie d'analogues du metoclopramide, dans lesquels un cycle de trois a six chainons est introduit en position beta de la fonction amide. Les molecules synthetisees ont ete evaluees par des essais de deplacement du radioligand #3h brl 43694 et pour certaines d'entre elles au moyen du test de bezold-jarisch. Nous constatons que la plupart des substitutions sur la piperidine, excepte celles localisees en position anti par rapport au doublet libre de l'azote, conduisent a une importante diminution de l'affinite pour le recepteur 5-ht#3. Des etudes de modelisation moleculaire, associees aux resultats biologiques, nous ont permis de dire que le site anionique du recepteur 5-ht#3 se trouve localise dans une cavite etroite et hydrophobe. L'introduction d'un cycle dans le metoclopramide augmente nettement l'affinite pour les recepteurs 5-ht#3. Elle depend de la dimension du cycle et nous remarquons que la presence d'un heteroatome comme le soufre ou l'oxygene est defavorable. D'autre part, la specificite de ces molecules est considerablement accrue