Secretion de proteines d'interet therapeutique chez la souris apres transfert de gene dans des tissus somatiques

Secretion of therapeutic proteins in mice following gene transfer into somatic tissues

• Auteur / Autrice : Nadia Naffakh
• Direction : Olivier Danos
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1994
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Gène de la bêta-globine

Résumé

L'introduction stable de materiel genetique dans les cellules somatiques de l'organisme est desormais envisagee pour le traitement de maladies hereditaires ou acquises. L'utilisation de differents vecteurs (pour la plupart derives de virus) et le ciblage de divers tissus sont a l'etude. La faisabilite, la stabilite et l'efficacite therapeutique du transfert de gene doivent avoir ete demontrees chez l'animal avant qu'un essai clinique ne soit entrepris. Nos travaux contribuent a evaluer, chez des animaux atteints de maladies genetiques, l'effet therapeutique du transfert de gene dans differents tissus somatiques. Deux modeles murins, recapitulant les caracteristiques biochimiques et cliniques de maladies humaines, ont ete etudies: un modele de mucopolysaccharidose presentant un deficit en beta-glucuronidase, et un modele de beta-thalassemie dont le deficit en beta-globine peut etre compense par une secretion systemique d'erythropoietine (epo). Des retrovirus recombinants ont ete utilises comme vecteurs. Nous avons montre que l'introduction et l'expression a long-terme de l'adnc codant pour la beta-glucuronidase dans les tissus hematopoietique ou musculaire permettaient une correction des signes de surcharge lysosomale dans le foie et la rate des souris deficitaires pour cette enzyme. Nous avons observe, a la suite de l'implantation de fibroblastes genetiquement modifies au sein de neo-organes chez des souris normales, une secretion continue de l'hormone in vivo et le maintien de l'hematocrite a une valeur elevee (>80%) durant 6 mois. Une elevation de l'hematocrite a ete mesuree jusqu'a 3 mois suivant le transfert de l'adnc codant pour l'epo dans le tissu musculaire. En nous appuyant sur ces resultats, nous avons compare l'efficacite des trois procedures de transfert de gene pour la secretion de proteines d'interet therapeutique chez la souris, et discute les problemes que souleve l'evaluation de leur faisabilite chez l'homme