Mecanismes de regulation de la proteine tyrosine kinase p50csk responsable de l'inhibition des proteines tyrosine kinases de la famille src

Mechanisms of regulation of the protein tyrosine kinase p50csk which is responsible for the inhibition of protein tyrosine kinases of the src family

• Auteur / Autrice : CECILE BOUGERET
• Direction : Richard Benarous
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1994
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

L'activite kinase des proteines tyrosine kinases (ptks) de la famille src est regulee par phosphorylation de deux residus tyrosine tres conserves, l'un localise dans le domaine catalytique et implique dans une regulation positive par autophosphorylation, l'autre localise dans le domaine regulateur carboxy-terminal et implique dans une regulation negative. La kinase responsable de la phosphorylation du site de regulation negative est la ptk ubiquitaire p50csk qui contient les domaines src homology 3 et 2 (sh3 et sh2) impliques dans les interactions proteine-proteine permettant la transduction des signaux. La proteine csk est unique parmi les membres des ptks car elle a ete decrite comme ne possedant pas les sites tyrosine conserves de regulation de l'activite kinase, de ce fait les mecanismes de regulation de la fonction de csk ne sont pas connus. Le role majeur de la proteine csk dans l'inhibition des ptks de la famille src nous a conduit a etudier les mecanismes impliques dans la regulation de son activite kinase. D'une part, nous avons observe que dans un systeme surexpression procaryote, la proteine csk est capable de s'autophosphoryler sur residu tyrosine. Cette autophosphorylation a lieu suivant un mecanisme intermoleculaire et semble impliquee dans une regulation negative de l'activite kinase. D'autre part, nous avons detecte une interaction fonctionnelle entre csk et l'un de ses substrats, la ptk de la famille src p561ck. Cette interaction implique le domaine sh2 de csk et requiert l'autophosphorylation de lck sur son site de regulation positive, ce qui suggere que cette interaction est regulee par l'etat d'activation de lck. Nous proposons donc deux mecanismes de regulation de la fonction de csk, (1) une regulation directe par autophosphorylation de csk, et (2) une regulation indirecte via le domaine sh2 de csk par interaction de ce domaine avec les substrats de csk, ces deux mecanismes n'etant pas exclusifs l'un de l'autre