Genetique de la polypose (adenomateuse) familiale

Genetics of adenomatous polyposis coli

• Auteur / Autrice : Sylviane Olschwang
• Direction : G. THOMAS
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1994
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

La polypose adenomateuse familiale, maladie hereditaire a transmission dominante predisposant fortement au cancer colorectal, est due a une alteration constitutionnelle du gene apc, localise en 5q21 en 1987. Cette region chromosomique a ete dans un premier temps precisee par des etudes de cosegregation sur 69 familles, placant le gene dans un intervalle de 6,5 centimorgans. Une carte plus fine, etablie avec des polymorphismes originaux, est maintenant utilisee pour le diagnostic genetique de polypose, dont ont beneficie plus de 450 sujets a risque. Chez 25 patients sans antecedent familial parmi 457 familles recensees, une neomutation a ete confirmee par une etude genetique familiale, et son origine parentale, preferentiellement paternelle, a ete determinee dans 17 cas. Deux deletions interstitielles de la region apc, constitutionnelles, ont ete precisement caracterisees au moyen d'hybrides somatiques, et leur origine determinee. L'isolement du gene apc a permis de mettre en place la detection systematique des mutations ponctuelles. La methode dgge a ete choisie. Les conditions experimentales ont ete determinees a l'aide d'un programme informatique de simulation. L'analyse des exons et des regions introniques immediatement adjacentes necessite 44 amplifications. Centune mutations ont ete detectees parmi 161 patients independants, et sequencees. Elles ont toutes pour consequence la synthese d'une proteine tronquee. La recherche d'une correlation entre les mutations ponctuelles affectant la partie codante du gene apc et les variations phenotypiques de la maladie a conduit a deux observations comparables: les mutations les plus proches du codon initiateur sont associees a un phenotype attenue et aucune mutation responsable d'une forme classique n'a ete trouvee dans cette region ; le phenotype retinien, caracteristique strictement familiale, n'est retrouve que si la mutation survient apres l'exon 9. Il existe dans ces deux observations une region charniere du gene apc, qui conditionne l'absence ou la presence d'un phenotypique particulier, qui s'aggrave plus la proteine tronquee est longue