La cristallisation en chimie fine : optimisation des parametres de regulation de temperature et application a l'elaboration de principes actifs de medicaments

Crystallization in fine chemistry: optimization of control temperature parameters and application to the elaboration of drugs

• Auteur / Autrice : SANDRINE CAROT
• Direction : Alain Delacroix
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences appliquées. Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1994
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

De nombreuses donnees de la litterature permettent une approche theorique de la cristallisation afin d'en definir les principaux mecanismes et processus elementaires. Aujourd'hui la modelisation en cristallisation n'est pas suffisamment elaboree pour predire la taille et la forme des particules et ne peut donc pas remplacer l'experimentation. Le but de ce travail a ete d'automatiser une installation de laboratoire pour pouvoir controler le procede de cristallisation. Les parametres de regulation de temperature, pid, determines, dans un premier temps, par la methode classique de broida ne se sont pas montres satisfaisants et il est apparu necessaire de les optimiser par l'utilisation de methodes d'optimisation. Nous avons utilise separement diverses methodes pour cette meme optimisation afin de comparer leur efficacite respective. La methode weighted centroid method s'est revelee plus performante que les methodes simplex, nelder et mead et multi-move. Nous avons etudie deux recristallisations de principes actifs de medicaments. La recristallisation par evaporation de solvant de l'almitrine a eu pour but de diminuer la taille des particules de facon a obtenir 50% des cristaux finaux ayant une taille comprise entre 15 et 22 m. Nous avons determine les diagrammes de solubilite et nous avons tente de definir les parametres influents. La seconde etude a concerne la cristallisation par refroidissement de l'acetorphan, pour augmenter la taille et la densite apparente du produit. Cette etude nous a permis d'identifier les parametres influents. Ainsi, avec notre installation, nous avons defini un mode operatoire qui a pu etre extrapole a l'echelle industrielle et, a permis d'augmenter la taille des cristaux, d'ou un gain de temps important au niveau des etapes de filtration et de lavage