Recherche Avancée

Thèse soutenue

Analyse de la contribution de diverses régions du cluster beta globine au déterminisme génétique de l'expression de l'hémoglobine foetale

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Auteur / Autrice : Mohcine Bennani Mechita
Direction : Jacques Elion
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences médicales
Date : Soutenance en 1994
Etablissement(s) : Paris 6
Jury : Président / Présidente : Philippe Ascher
Rapporteur / Rapporteuse : Catherine Dode, Renée-Josée Pagnier

Résumé

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L'augmentation de l'hémoglobine fœtale (HB F) a un effet bénéfique sur la présentation clinique de la drépanocytose et des bêta-thalassémies. En raison de ses implications thérapeutiques, la commutation fœtale/adulte a fait l'objet de nombreux travaux afin de mieux comprendre les mécanismes responsables de la régulation des gènes de globine au cours du développement. En effet, savoir réactiver la synthèse d'HB F ou bloquer le passage gamma beta est d'un intérêt considérable pour le traitement des hémoglobinopathies puisqu'elle permettrait de compenser le défaut moléculaire sur le gène adulte. Dans les mêmes perspectives, de nombreuses études se sont orientées vers l'induction d'HB F par voie pharmacologique. Quatre drogues ont été utilisées: la 5-azacytidine, l'hydroxyurée, l'erythroproietine et le butyrate. Dans ce contexte notre travail a eu pour but d'étudier plus en détail les déterminants génétiques, liés au cluster beta, de l'expression de l'hb f. A cet égard nous avons: i) comparé phénotype et génotype chez des parents et enfants thalassémiques afin de préciser les régions du locus beta globine susceptibles d'influencer la capacité à synthétiser de l'hb f sous l'effet d'un stress anémique, ii) analyse ces régions ou déterminants en corrélation avec le phénotype, en dehors du stress associe a une mutation du locus beta globine, iii) apprécie la fréquence des matrices dites favorables pour une expression élevée de l'hb f chez des sujets normaux appartenant à diverses ethnies. Nous démontrons l'existence de 3 groupes de déterminants génétiques associés à la bêta-thalassémie correspondant respectivement à : un taux élevé de ggamma et d'hb f (groupe i), un taux élevé de ggamma mais un taux bas d'hb f (groupe ii), un taux tres bas aussi bien de ggamma que d'hb f (groupe iii). Chaque groupe correspond à une (des) combinaison(s) spécifique(s) sur le même chromosome de polymorphisme(s) affectant des zones de régulation des gènes globine. Les mêmes déterminants sont observés chez des enfants diabétiques en relation avec l'expression de l'hb f. Ceci est en faveur de la généralité des concepts développés. Nos résultats démontrent aussi que les mêmes motifs de séquences polymorphes, observés sur des matrices génétiques bien définies dans le cas des hémoglobinopathies, sont retrouvées sur des chromosomes normaux, quel que soit le groupe de population étudiée, donc en absence de pression sélective due à la mutation thalassémique. Aucune différence n'est observée dans le niveau d'hétérogénéité des matrices entre sujets normaux et beta-thalassémiques. On peut donc conclure que les matrices favorables n'ont pas été sélectionnées dans les populations thalassémiques et donc ne participent pas à l'équilibre sélectif beta-thalassémie/paludisme.