Conception et synthese d'antagonistes des recepteurs serotoninergiques 5-ht#3

Design and synthesis of serotoninergic 5-ht#3 receptor antagonists

• Auteur / Autrice : VALERIE RAMPILLON-GARCIA
• Direction : Michel Langlois
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1994
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

L'objectif de notre etude consiste a apporter des elements d'information sur la topographie du site recepteur serotoninergique 5-ht#3, notamment dans la region interagissant avec la partie aromatique des ligands antagonistes specifiques. Dans ce but, nous avons concu et synthetise des composes derives des benzamides serotoninergiques presentant un cycle intramoleculaire destine a maintenir les principaux elements pharmacophores, noyau aromatique et groupe carbonyle amidique, dans une position coplanaire. Nous avons tente d'apporter des elements de comparaison des proprietes biologiques observees pour des molecules originales dans la serie des quinazoline-2,4-diones, par rapport aux ligands de reference comme le zacopride. La preparation des quinazoline-2,4-diones derivees de la quinuclidine a ete optimisee par la mise au point de methodes de cyclisation intramoleculaire a l'aide de reactifs carbonyles et de substituts du phosgene. Dans une deuxieme approche, nous avons synthetise et evalue les proprietes d'esters de divers acides aromatiques capables de reveler l'activite antagoniste des recepteurs 5-ht#3, par rapport aux esters serotoninergiques classiques. Les affinites des molecules synthetisees pour le recepteur 5-ht#3 ont ete evaluees par des essais de deplacement du radioligand #3h brl 43694 et une approche theorique a ete tentee par des etudes de modelisation moleculaire a l'aide du logiciel sybyl 6. 0. Nous constatons de nombreuses variations des proprietes biologiques de nos composes a structure cyclique dicarbonylee, par rapport aux benzamides serotoninergiques classiques