Contribution a l'etude des retards de croissance hereditaires. Analyse des bases moleculaires d'un syndrome de resistance a l'hormone de croissance et d'un deficit isole en hormone de croissance lie au chromosome x

Contribution to the study of hereditary growth disorders. Analysis of molecular basis of a hereditary growth hormone resistant dwarfism and of an x-linked isolated growth hormone deficiency

• Auteur / Autrice : Bénédicte Duriez
• Direction : Michel Goossens
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1994
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

La croissance depend, non seulement de l'hormone de croissance (gh), mais encore des nombreux facteurs de l'axe somatotrope regulant sa production et relayant ses actions au niveau des tissus cibles. Les pathologies hereditaires de la croissance peuvent donc etre generees par un defaut fonctionnel de la gh, de son recepteur (ghr), ou de l'un de ces facteurs. Un syndrome de resistance a la gh particulierement rare, le syndrome de laron, resulte d'alterations du recepteur de la gh. Le recepteur de la gh appartient a la superfamille des recepteurs aux cytokines. Neuf nouvelles mutations ont ete identifiees chez des patients presentant un syndrome de laron. L'etude de l'une de ces mutations, identifiee chez un patient presentant un phenotype particulier du syndrome de laron, a permis de demontrer que le recepteur de la gh doit s'homodimeriser afin de transduire un signal dans les cellules. Un modele animal (poulet) du syndrome de laron a ete identifie ; le gene du ghr presente une mutation faux-sens touchant un residu du motif wsxws, motif particulierement conserve dans la superfamille des recepteurs aux cytokines. Cette mutation perturbe le transit intracytoplasmique du recepteur neosynthetise dont l'affinite pour la gh est diminuee. Par ailleurs, les proprietes de deux isoformes du ghr ont ete analysees, notamment la tissu specificite de leurs expressions et la specificite de liaison du ligand. D'autre part, chez un patient presentant un deficit isole en gh lie a l'x (ighd iii) associe a une agammaglobulinemie lie a l'x (xla), un defaut du gene btk, implique dans le syndrome xla, a ete identifie. Cette observation suggere l'implication de ce gene dans cette association. Les differents modeles que nous avons decrits vont nous permettre d'etudier certaines des caracteristiques du mode de transduction du ghr et d'analyser des effets induits par la gh dans diverses cellules