Recherche Avancée

Thèse soutenue

Étude du mode d'action de l'interleukine 1 dans les lymphocytes T : mise en évidence d'une cascade d'événements moléculaires faisant intervenir le récepteur de l'IL-1 de type II, la production de la prostaglandine B2 et l'activation de protéines tyrosine kinases

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Auteur / Autrice : Nancy Cattan
Direction : Bernard Rossi
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie
Date : Soutenance en 1994
Etablissement(s) : Nice
Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Nice-Sophia Antipolis. Faculté des sciences
Jury : Président / Présidente : Raymond Négrel
Rapporteurs / Rapporteuses : Juana Wietzerbin, Jacques Bertoglio

Résumé

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Première partie. L'activation des lymphocytes T est un évènement central de la réponse immunitaire. Elle requiert deux signaux : le premier est délivré par le récepteur de l'antigène, le second, non spécifique de l'antigène, fait intervenir des molécules de surface dites accessoires ou des cytokines telles que l'interleukine 1 (Il-1). Si les effets de l'Il-1 sont clairement définis, les connaissances concernant son mode d'action demeurent très restreintes. Nos travaux ont concerné l'étude du mécanisme de transduction de l'Il-1 dans les cellules de la lignée leucémique humaine T Jurkat. Nous avons montré que l'Il-1 stimule spécifiquement la synthèse de la prostaglandine B2 (PGB2), selon un mécanisme impliquant la synthèse de novo des enzymes responsables de la conversion de PGE2 en PGB2, la PGE2 déshydratasse et/ou la PGA2 isomérase. La PGB2 peut totalement se substituer à l'Il-1 pour stimuler la sécrétion d'interleukine 2 (Il-2) et l'expression de la chaîne du récepteur d'Il-2, deux réponses tardives essentielles de l'activation cellulaire. Des anticorps anti-PGB2 inhibent très fortement l'induction par l'Il-1 de ces deux évènements mais n'affectent pas le signal délivré par des esters de phorbol confirmant la spécificité de PGB2 dans la transmission du signal délivré par l'Il-1. La stimulation de cellules Jurkat par l'Il-1 induit, d'autre part, la phosphorylation tardive (4 heures) de nombreuses protéines sur des résidus tyrosine. La cinétique de phosphorylation se superpose totalement au profil de production de PGB2 induite par l'Il-1, suggérant une participation de cette prostaglandine dans le contrôle positif de l'Il-1 sur l'activation des tyrosine kinases. Corroborant cette hypothèse, PGB2 induit un profil de phosphorylation fortement analogue à celui de l'Il-1 mais à des temps beaucoup plus précoces (5-10 min). Nous avons enfin montré que les cellules Jurkat exprimaient exclusivement le récepteur de l'Il-1 de type II (Il-1RII) et nous avons mis en évidence, pour la première fois, que ce récepteur était capable de transmettre un signal intracellulaire mesuré par la production de PGB2, l'activation de tyrosine kinases et la translocation du facteur de transcription NF-kB au noyau. Nous proposons donc une nouvelle voie de transduction du signal délivré par l'IL-1 via l'IL-1RII et faisant intervenir PGB2 en tant que médiateur des effets de l'IL-1. Deuxième partie. L'utilisation de drogues affectant le fonctionnement des canaux ioniques a largement contribué à mettre en évidence, de façon indirecte, la participation des canaux, notamment K+, aux processus d'activation et de prolifération des lymphocytes T. Nous avons montré que des bloqueurs de canaux K+ induisaient non seulement l'inhibition de la sécrétion d'IL-2 et de la prolifération des lymphocytes T mais aussi, de façon inattendue, d'importantes modifications du métabolisme des phospholipides, plus particulièrement une synthèse accrue de phosphatidylsérine (PtdSer). L'addition de PtdSer exogène mime les effets des bloqueurs de canaux K+. Nous proposons donc un mécanisme d'inhibition de l'activation lymphocytaire faisant intervenir la PtdSer en tant que médiateur des effets des antagonistes des canaux K+