Thèse soutenue

Étude des fétuines, inhibiteurs physiologiques et spécifiques des effets mitogéniques de l'insuline

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Auteur / Autrice : Camélia Akhoundi
Direction : Bernard Rossi
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie
Date : Soutenance en 1994
Etablissement(s) : Nice
Jury : Président / Présidente : Pierre Freychet
Examinateurs / Examinatrices : Christiane Guillouzo
Rapporteurs / Rapporteuses : Jacqueline Capeau, Alphonse Le Cam

Résumé

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La fétuine de rat (pp63) est une phosphoprotéine secrétée par les hépatocytes. Seule la forme phosphorylée de pp63 est capable d'inhiber l'activité kinase du récepteur de l'insuline ainsi que la prolifération des cellules Fao dérivées d'hépatome de rat induites par l'hormone. D'autre part, la glycoprotéine α2HS, l'homologue humain de pp63, est également dotée d'activité inhibitrice vis à vis du récepteur de l'insuline. Les fétuines en général appartiennent à la famille des protéines de la phase inflammatoire aigue. En effet, les taux plasmatiques de pp63 et d'α2-HS sont régulés négativement pendant l'inflammation. Les raisons physiologiques de la diminution de la concentration des fétuines dans ce contexte bien particulier ne sont pas connues. Dans la première partie de cette étude, nous démontrons que le niveau de pp63 secrétée par les cellules FTO-2B dérivées d'hépatome de rat diminue en présence de la cytokine pro-inflammatoire, l'IL-1. Cette observation est corrélée à une diminution des ARNm totaux de pp63 consécutive à une inhibition de la vitesse de transcription de son gène. De plus, l'IL-1 affecte la glycosylation de cette molécule puisque pp63 est secrétée sous une forme immature et sensible à l'Endo-H en présence de cette cytokine. D'autre part, l'insuline inhibe totalement la phosphorylation de pp63 sans affecter la biosynthèse de la protéine. Compte tenu de ces observations, on peut prévoir que l'activité de pp63 puisse être régulée négativement par la diminution du niveau global de la protéine secrétée, par l’altération de la glycosylation ou bien par l'inhibition de la phosphorylation de pp63. La deuxième partie de ce travail est consacrée à l'étude de la glycoprotéine α2-HS. Nous démontrons que l'α2-HS est également phosphorylée comme son homologue murin, pp63. Cette glycoprotéine est donc la deuxième fétuine connue pour être phosphorylée. La déphosphorylation d'α2-HS par un traitement à la phosphatase alcaline abolit complètement l'activité inhibitrice de cette protéine vis à vis de l'autophosphorylation de la sous unité β du récepteur de l'insuline. Par conséquent, l'état de phosphorylation d'α2-hs est déterminante pour son activité