Amidines cycliques dérivées du D-mannose : synthèse, structures et pouvoir inhibiteur vis-à-vis des glycosidases

Cyclic amidines derived from d-mannose: synthesis, structure and evaluation of their potential as glycosidase inhibitors

• Auteur / Autrice : Yves Blériot
• Direction : Charles Tellier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 1994
• Etablissement(s) : Nantes
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Nantes. Faculté des sciences et des techniques

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glycosidases

Amidines

Résumé

L'objectif de cette thèse est de synthétiser et d'évaluer de nouveaux inhibiteurs de glycosidases de type amidines cycliques, analogues d'état de transition, dans le but de les utiliser ultérieurement comme haptènes pour générer des anticorps catalytiques à activite glycosidasique. Dans le chapitre d'introduction, le mécanisme d'action des glycosidases est décrit. Une revue des principaux inhibiteurs de glycohydrolases isoles ou synthétisés jusqu'a present et un aperçu de leurs effets thérapeutiques sont présentés. Dans le deuxième chapitre, la synthèse des différentes amidines est décrite. Une nouvelle voie de synthèse originale pour aboutir aux amidines polyhydroxylées dérivées du d-mannose est présentée. Enfin la synthèse d'une amidine plus complexe, un pseudodimannoside lié en 1,6 par une liaison amidine, est détaillée. Dans le troisième chapitre, ces molécules sont étudiées du point de vue structural conjointement par modélisation moléculaire et RMN. Il est démontré une très grande analogie structurale avec l'ion oxocarbonium, état de transition supposé de la réaction d'hydrolyse de la liaison osidique catalysée par les glycosidases. Dans le dernier chapitre, le pouvoir inhibiteur de ces molécules, de type compétitif, est déterminé vis-à-vis de plusieurs exoglycosidases. Pour les amidines dérivées du mannose, une étude enzymologique approfondie est réalisée avec notamment l'étude du pouvoir inhibiteur en fonction du PH. Compte-tenu de l'excellent pouvoir inhibiteur de ces molécules, une utilisation ultérieure comme agent chimiothérapeutique peut être envisagée.