Effets à court et à long terme d'un traitement chronique précoce au diazépam sur la maturation du métabolisme énergétique cérébral et sur le comportement du rat

par Henri Schroeder

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Astrid Nehlig.

Soutenue en 1994

à Nancy 1 .


  • Résumé

    Le diazépam (DZ) a été administré aux rats par voie sous-cutanée du 2ème eu 21ème jour de vie postnatale à la dose de 10 mg/kg/jour. Les taux plasmatiques et cérébraux de DZ sont alors comparables à ceux obtenus chez l'homme lorsque cette drogue est utilisée à dose anticonvulsivante. Aux différents stades du développement postnatal étudiés, le DZ induit un retard de croissance corporelle et cérébrale qui persiste à l'âge adulte ainsi qu'une hypoglycémie alors que les concentrations sanguines de [bêta]-hydroxybutyrate ([bêta]HB) et d'acétoacétate ne sont pas modifiées. La biosynthèse des acides aminés cérébraux à partir du glucose-(2-14C) et du [bêta]HB-(3-14C) a été étudiée à 5, 10, 14 et 21 jours de vie postnatale. Le DZ induit une diminution significative de l'incorporation du carbone du glucose-(2-14C) dans les acides aminés uniquement à 5 et 10 jours sans qu'il y ait modification de la concentration tissulaire et de la répartition du marquage radioactif entre les différents acides aminés. A partir du [bêta]HB-(3-14C), seule la radioactivité de la glutamine est diminuée à 5 et la jours chez les rats traités au DZ. L'utilisation cérébrale locale de glucose (UCLG) a été mesurée par autoradiographie quantitative au 2-désoxyglucose-(l4C) chez des animaux âgés de 10, 14, 21 et 60 jours. L'UCLG est significativement diminuée par l'administration de DZ dans, respectivement, 13, 48, 23 et 14 des 66 structures cérébrales étudiées. Ces baisses sont plus particulièrement localisées dans les aires auditives et visuelles, différentes structures corticales, limbiques et motrices, le thalamus et les corps mammillaires. Des tests d'évaluation du développement neuromoteur ont été pratiqués entre 4 et 20 jours de vie postnatale ainsi que des tests d'exploration en labyrinthe au stade de 60 jours. Le comportement social a été également étudié en confrontant les animaux traités au DZ aux rats témoins au sein de groupes placés dans une situation de contrainte d'accès à la nourriture. Au cours du développement postnatal, le DZ induit des troubles de l'équilibre et de la motricité. A long terme, le comportement d'exploration ainsi que les capacités d'apprentissage et de mémorisation des rats exposés au DZ sont modifiés et semblent être modulés en fonction de la motivation exercée par le test utilisé. Par contre, le DZ ne confère pas de statut social particulier aux animaux qui y ont été exposés. Les résultats de l'ensemble de cette étude indiquent que le métabolisme énergétique cérébral serait sensible à une exposition précoce au DZ uniquement aux stades les plus immatures, c'est à dire lors de la phase de croissance active du cerveau. A long terme, le DZ induit des troubles comportementaux de la mémoire et de l'anxiété qui peuvent être corrélés aux baisses de l'activité fonctionnelle cérébrale observées dans des structures particulièrement riches en récepteurs aux benzodiazépines. Les effets du DZ sur la croissance cérébrale semblent être directs et non liés à une sous-nutrition résultant de la sédation.


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