Etude virologique de la résistance du VIH-1 aux analogues de nucléosides : applications à des situations cliniques

• Auteur / Autrice : Bernard Masquelier
• Direction : Hervé J. A. Fleury
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et médicales
• Date : Soutenance en 1994
• Etablissement(s) : Bordeaux 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Microorganismes -- Effets des médicaments

Nucléosides

Effets des médicaments

VIH (virus)

Mots clés libres

Virus hiv1

Nucleoside, analogue

Zidovudine

Résumé

Les molécules les plus utilisées dans la thérapeutique antirétrovirale de l'infection à VIH-1 sont des analogues nucléosidiques, inhibiteurs de la transcriptase inverse (reverse transcriptase : RT). L'efficacité des thérapeutiques anti-VIH-1 est limitée par l'apparition de variants VIH-1 résistants à ces drogues. Des mutations de la RT ont été décrites comme étant responsables de ces phénomènes de résistances. Pour étudier les mécanismes des résistances aux analogues nucléosidiques, nous avons collaboré à la mise au point d'un test phénotypique consensus définissant la sensibilité des isolats VIH-1 à ces drogues. Nous avons également développé des techniques génotypiques permettant l'étude de la variabilité du gène pol associée à l'apparition des résistances chez le VIH-1. Nous avons pu ainsi étudier l'évolution phénotypique et génotypique d'isolats VIH-1 provenant de patients traités par la zidovudine (AZT) à un stade tardif et à un stade précoce de l'infection à VIH-1. Nous avons également caractérisé des isolats provenant de patients bénéficiant d'un changement thérapeutique de l'AZT vers la ddl. Par ailleurs, nous avons pu décrire un cas de transmission mère-enfant d'un variant VIH-1 résistant à l'AZT. L'ensemble de ces études nous permet de mieux définir les relations génotype-phénotype dans l'évolution des isolats VIH-1. Une étude approfondie des résistances aux antirétroviraux devra être entreprise dans les protocoles thérapeutiques à venir, ainsi que dans le suivi biologique de l'infection à VIH.

The more used molecules in antiretroviral therapy of HIV-1 infection are nucleoside analogs, inhibitors of reverse transcriptase (RT). The efficacy of anti HIV-1 therapy is limitated by the outcome of HIV-1 variants resistant to these drugs. Mutations in the RT have been described as responsible for HIV drug resistance. In order to study resistance mecanism to nucleoside analogs, we collabored to the design of a consensus phenotypic drug sensitivity assay. We also developed genotypic techniques enabling us to study the pol gene variability associated with HIV-1 drug resistance. We could thus follow up the phenotypic and genotypic evolution of HIV-1 isolates from patients under zidovudine (AZT) therapy at a late stage and at an early stage of HIV-1 infection. We also caracterized isolates from patients undergoing a switch of therapy from AZT to ddl. We otherwise could describe the transmission of an AZT-resistant HIV-1 isolate from a mother to her infant. All these studies enabled us to precise the relationship between phenotype and genotype in the evolution of the HIV-1 isolates. A careful study of HIV antiretroviral resistance has to be undertaken in the future therapeutic trials and the biological follow-up of HIV infection.