Thèse soutenue

Etude de la régulation de l'expression de surface du complexe TCR/CD3 : rôle des protéines kinases et implications fonctionnelles

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Auteur / Autrice : Frédéric Luton
Direction : Catherine Boyer
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance en 1994
Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université d'Aix-Marseille II. Faculté des sciences (1969-2011)

Résumé

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Le niveau d'expression du recepteur pour l'antigene tcr/cd3 des lymphocytes t, compose du dimere b associe aux chaines cd3, , , et est un element important de la regulation du systeme immunitaire. A l'aide d'un modele de clone t cytolytique (ctl), active par l'anticorps monoclonal specifique du tcr (anti-ti), nous avons etudie les etapes de l'internalisation/modulation du tcr/cd3. L'inhibition par la genisteine, inhibiteur de proteine tyrosine kinase (ptk), a montre que la premiere etape de l'internalisation est la redistribution des complexes anti-ti-tcr/cd3 a la surface cellulaire, associee a la phosphorylation d'une proteine 10-12 kd. Par fractionnement subcellulaire, nous avons montre le passage des complexes anti-ti-tcr/cd3 dans les endosomes precoces, puis tardifs. Dans ces derniers, le tcr/cd3 est associe a la ptk p60#s#r#c, alors que p56#l#c#k, p59#f#y#n, et zap-70 sont inactives. A l'aide d'un modele de souris transgeniques pour le tcrb du clone ctl, nous avons montre que l'internalisation est regulee differemment au cours du developpement. Les thymocytes immatures ont un taux eleve d'internalisation du tcr/cd3 induite par l'anti-ti, insensible a la genisteine, alors que les lymphocytes t matures au repos internalisent le tcr/cd3 avec un taux lent et sensible a la genisteine, suggerant l'importance du taux d'internalisation pour la selection (thymocytes) et la reponse a l'antigene (lymphocytes t matures). L'interaction du tcr/cd3 avec la voie de signalisation est un autre facteur de regulation. A l'aide de variants d'un clone ctl qui n'expriment plus les chaines cd3 et/ou , transfectes avec les genes des chaines manquantes, nous avons montre qu'elles sont necessaires a l'expression du tcr/cd3 a la surface. Par contre, leur domaine cytoplasmique n'est pas necessaire a la fonction cytolytique. Ces resultats suggerent que chaque chaine cd3 possede un role particulier