Synthese de phosphodiesters mixtes oxysterol-sucre, une premiere approche pour un ciblage tissulaire. Etudes physicochimiques des interactions oxysterol-membrane

• Auteur / Autrice : Xavier Pannecoucke
• Direction : Băǹg Luu
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées
• Date : Soutenance en 1993
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Résumé

Les oxysterols, une famille de composes naturels resultant de l'oxydation du cholesterol, sont tres repandus dans la nature. Ces sterols sont des composes doues de nombreuses activites biologiques, en particulier antitumorales. De part leur lipophilie, l'etude de l'activite biologique de ces composes in vivo est tres difficile. Pour remedier a cet inconvenient, des derives hydrosolubles du 7b-hydroxycholesterol (oxysterol ayant la plus forte activite antitumorale) ont ete synthetises sous forme de phosphate de nucleosides. Pour diminuer les effets biologiques secondaires, l'une des solutions est de cibler l'action du 7b-hydroxycholesterol vers des organes determines en le couplant a des sucres ou a des nucleosides. Des phosphodiesters de 3b-(7b-hydroxycholesteryle et de 6-(d-galactopyrannosyle) ou de 6-(d-mannopyrannosyle) ont ete synthetises par la methode du phosphoramidite et de l'hydrogene-phosphonate, sans protection prealable des sucres pour la seconde technique. Dans une autre optique, les oxysterols, presentant une bonne affinite pour les membranes, l'azt a ete couple au 7b-hydroxycholesterol par l'intermediaire d'une liaison phosphate pour tenter de cibler l'action de l'azt au niveau des membranes. Afin de mieux comprendre les mecanismes d'action de ces oxysterols, l'etude par rmn du deuterium en phase solide des interactions oxysterol-membrane a ete entreprise. Tous les diols ont montre des effets renforcateurs importants sur des bicouches de dmpc-d#2#7, parfois meme aussi importants que le cholesterol (renforcateur membranaire des cellules des mammiferes). Quant au 25-hydroxycholesterol, il a un comportement particulier car il genere deux populations de dmpc, differentes l'une de l'autre de par leur mobilite