Etude du mecanisme d'action des retinoides : determination du mode d'action des recepteurs transdominants et du mecanisme d'induction differentielle par les retinoides du gene codant pour la proteine cellulaire de fixation de l'acide retinoide de type ii (crabp ii)

• Auteur / Autrice : Béatrice Durand
• Direction : Pierre Chambon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Psychologie
• Date : Soutenance en 1993
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Résumé

Les recepteurs aux retinoides sont des facteurs de transcription induits par un ligand. Ils se fixent sur un element de reponse consensus sous forme de dimere. In vitro les recepteurs aux retinoides rar et rxr synergisent pour la fixation sur leurs elements de reponse. Les recepteurs transdominants inhibent en trans, le fonctionnement de leurs homologues sauvages. Nous avons mis en evidence que ces recepteurs ont perdu leurs fonctions de transactivation induite par un ligand (af-2), soit par destruction de leur domaine activateur, soit par perte du site de fixation du ligand. Ces recepteurs entrent en competition avec le recepteur sauvage pour la fixation sur l'element de reponse et bloquent ainsi l'activation normale. L'analyse moleculaire des transdominants nous a permis de localiser un domaine de 12 acides amines, strictement necessaire a la transactivation induite par un ligand. Il existe une analogie structurale pour ce domaine pour tous les membres de la famille des recepteurs nucleaires. La mutation ponctuelle d'un acide glutamique, dans cette region (parfaitement conserve chez tous les membres de la famille), abolit toute transactivation. Finalement, nous avons utilise ces recepteurs pour decrypter le mecanisme d'activation transcriptionnelle par les retinoides du gene codant pour la proteine cellulaire de fixation de l'ar de type ii (crabp ii). Nous avons mis en evidence que des heterodimeres rar-rxrs etaient responsables de la transactivation a partir d'elements de reponse de type dr1 et dr2. La contribution differentielle de chacun des partenaires (rar ou rxr) au processus de transactivation explique l'induction differentielle du gene de la crabp ii par l'ar tout-trans et l'ar 9-cis