Protection allylique en chimie peptidique : nouvelle methode de deprotection et nouveau groupement protecteur. synthese de fragments peptidiques totalement proteges

Allylic protection in peptide chemistry. A new method of deprotection and a new protecting group. Synthesis of fully protected peptide segments

• Auteur / Autrice : AHMED MERZOUK
• Direction : François Guibé
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 1993
• Etablissement(s) : Paris 11

Résumé

Dans ce travail sont abordes divers aspects de protection de fonction par des groupements allyliques et de leur deprotection basee sur l'utilisation de la reaction de tsuji-trost (capture nucleophile d'entites allyliques catalysee par le palladium). Cette etude a ete realisee en liaison directe avec les problemes de protection des fonctions en synthese peptidique. Dans une premiere partie, nous decrivons un nouveau systeme, rapide et selectif de deprotection de carbamates allyliques en amines, base sur l'utilisation d'amines n-trimethylsilylees comme capteurs d'allyle. En associant au nucleophile silyle un electrophile silylant (par exemple: acetate de trimethylsilyle), il est possible d'eliminer completement la reaction parasite de decomposition des carbamates d'allyles en allylamine. Dans une deuxieme partie, nous avons mis au point le groupement allyloxycarbonylaminomethyle (allocam) pour la protection specifique du groupement thiol de la cysteine. Le groupe allocam sur le soufre, stable dans les conditions de deprotection du fmoc, ne l'est qu'imparfaitement dans les conditions acides de deprotection du boc. L'hydrostannolyse catalytique parait etre le meilleur procede de deprotection du groupe allocam. Toutefois certains problemes de purification des thiols des sous-produits de l'etain ne sont pas encore totalement resolus. Dans une troisieme partie, nous avons synthetise sur support solide muni d'un bras allylique un fragment peptidique de 9 unites (uteroglobine 59-67) par la strategie fmoc-#tbu. Ce fragment a ete detache de la resine par hydrostannolyse catalytique avec 90% de rendement et conservation de toutes ses protections laterales et -amino terminal. L'aminosilylolyse effectue le clivage avec un bon rendement, mais avec perte du groupe fmoc en -amino terminal. Finalement, ce meme fragment uteroglobine 59-67 a ete synthetise sur support photolysable et selon une strategie boc/all. Le but recherche est d'accroitre, par utilisation de protections laterales allyliques, la solubilite des fragments peptidiques proteges et d'ameliorer ainsi leurs performances en synthese peptidique convergente sur support. Des etudes de solubilite comparatives avec d'autres protections laterales sont actuellement en cours