Syndrome de marfan et hypercholesterolemie : modeles d'heterogeneite genetique

Marfan syndrome and familial hypercholesterolemia: models of genetic heterogeneity

• Auteur / Autrice : Catherine Boileau
• Direction : Claudine Junien
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1993
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

Le syndrome de marfan (sm) et l'hypercholesterolemie familiale (hf) correspondent a deux groupes de pathologies a transmission autosomique dominante pour lesquelles une heterogeneite genetique a longtemps ete soupconnee. Pour identifier les facteurs genetiques associes a ces maladies, nous avons utilise une approche combinant des methodes genetiques et moleculaires, appliquees tant a des analyses de familles que de populations. Par l'approche gene candidat utilisee dans l'etude d'une grande famille presentant une forme variante du sm, nous avons montre que, a la difference des formes classiques, la maladie n'etait pas liee au gene de la fibrilline (fib15). Ce resultat a conduit a la definition d'une nouvelle entite clinique et moleculaire. Apres l'exclusion de genes codant pour d'autres constituants de la matrice extracellulaire, nous avons entrepris une carte d'exclusion genomique qui a deja permis d'eliminer plus de 65% du genome. Dans le cas de l'hf, nous avons identifie 7 nouvelles mutations du gene du recepteur ldl (ldlr) demontrant ainsi une importante heterogeneite allelique. Nous avons aussi retrouve la mutation 3500 du gene de l'apo b (apob) chez un sujet. Cette mutation etait associee a un haplotype identique a celui rapporte chez d'autres proposants, confirmant la nature unique et europeenne de cette mutation. Par ailleurs, la liaison aux genes ldlr et apob a pu etre exclue dans une fraction importante de familles de hf, demontrant ainsi l'implication d'au moins un troisieme facteur genetique a effet dominant. Enfin, nous n'avons pas observe de desequilibre de liaison entre l'hypercholesterolemie et les marqueurs des genes apoa1-c3-a4. L'ensemble de ces resultats va maintenant etre suivie de l'identification des nouveaux facteurs genetiques impliques dans le sm et l'hf permettant ainsi de tendre vers des tests de diagnostic specifiques