Alterations structurales de facteurs de regulation transcriptionnelle associees aux tumeurs du tissu hematopoietique

Structural alterations of transcription factors associated with hematological malignancies

• Auteur / Autrice : PAOLA BALLERINI
• Direction : Christine Chomienne-Thomas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1993
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

Nous presentons dans cette etude les resultats de l'analyse moleculaire de deux genes directement impliques dans la regulation transcriptionnelle des cellules hematopoietiques, le gene du recepteur pour l'acide retinoique alpha (rar alpha), et le gene p53. Le premier est l'un des recepteurs nucleaires pour l'acide retinoique (ar), une molecule capable d'induire la differenciation cellulaire des leucemies aigues promyelocytaires (lap) in vitro et in vivo; le second, code pour un facteur transcriptionnel responsable du controle negatif de la proliferation cellulaire. Nos travaux ont permis d'evaluer le lien entre les reponses de differenciation mediees par l'ar, l'alteration structurale de son recepteur, specifiquement associee a cette pathologie et leucemogenese. La translocation t (15;17) (q22; q11-21) provoque le remaniement d'un allele du gene rar alpha qui donne naissance a des produits d'expression anormaux, observes dans la quasi-totalite des cas de lap. Le traitement par son ligand, aux doses pharmacologiques utilisees in vitro et in vivo, semble capable de restaurer une modulation positive de l'expression de l'allele normal residuel. Ceci pourrait contribuer a expliquer l'effet therapeutique exerce par l'ar et son action au niveau de la differenciation cellulaire. Nous avons aussi analyse la structure du gene onco-suppresseur p53 dans un vaste spectre de tumeurs lymphoides. Nous demontrons que les lesions de p53, frequentes dans les differents types de tumeurs epitheliales, sont par contre restreintes a certains sous-types de pathologie lymphoproliferative, notamment le lymphome de burkitt. L'incidence des mutations de p53 (sensiblement plus elevee dans les cas des lymphomes de burkitt se developpant dans le contexte de l'infection par hiv (human immunodeficiency virus). L'association preferentielle entre les alterations du gene p53 et de l'oncogene c-myc, egalement retrouvees dans ce type de lymphome, semble caracteriser d'une facon specifique la pathogenese moleculaire des lnh de type burkitt