Etudes cinetique et structurale de la platination des sequences gg d'oligonucleotides modeles de l'adn

Kinetics and structural studies of the platination of gg sequences of oligonucleotides modelling dna

• Auteur / Autrice : FLORENCE GONNET
• Direction : J.-C. CHOMARD
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1993
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Le complexe cis-diamminedichloroplatine (ii) est l'un des produits antitumoraux les plus utilises en clinique. Sa cible principale est l'adn. Les complexes adn-platine se forment sous controle cinetique, et donnent deux adduits majeurs d (gg)-cispt et d(ag)-cispt, soupconnes d'etre a l'origine de l'activite antitumorale. Une meilleure comprehension de la selectivite et des perturbations induites permettraient de mettre au point des drogues plus specifiques. Le travail comporte deux parties: l'etude des chelates d(tg)-cispt et d(tgg)-cispt nous a permis de comparer les possibilites de chelation sur une thymine comparee a une guanine. Le chelate d(tg)-cispt se forme, et son etude par rmn revele deux isomeres en equilibre. Les conformations des sucres sont c2'-endo pour la guanine et c3'-endo pour la thymine, comme dans les chelates d(xg)-cispt. Il existe deux facons de rendre compte de cet equilibre ; par une rotation de la thymine entre les conformations syn et anti, ou par un changement d'helicite du chelate. Une etude rmn nous a permis d'identifier les caracteristiques du chelate d(tgg)-cispt. La correlation entre les modeles obtenus par mecanique et dynamique moleculaires et les donnees experimentales, a permis d'etablir un equilibre conformationnel pour la thymine en 5' du chelate, oscillant entre une conformation syn et une conformation anti. Nous voulons comprendre les facteurs qui controlent la selectivite de platination des deux guanines des sequences gg, par differents complexes de platine. La vitesse de platination augmente avec les interactions de charge et il existe une influence des ligands: h#2o compare a nh#3 sur un complexe dicationique accelere la platination par un facteur 7. Pour les sequences monobrins, aucune selectivite n'est observee pour la premiere platination des complexes triamminemonoaquaplatine et cis-diammine diaquaplatine, et pour la chelation de ce dernier. Pour le duplex d(ttggccaa)#2: une selectivite tres nette existe pour la premiere platination en faveur de la guanine 5' (facteur 5 pour triamminemonoaquaplatine et 15 pour cis-diamminediaquaplatine) ; aucune selectivite n'est observee pour cis-diamminemonochloromonoaquaplatine. La chelation sur l'intermediaire monoaqua montre une selectivite en faveur de la guanine en position 5' (facteur 10). La mecanique moleculaire nous a permis de fonder une interpretation sur les interactions qui determinent la stabilite de l'intermediaire pentacoordine, representatif de l'etat de transition