Modulation de l'activite de l'adn topoisomerase ii par des molecules physiologiques et pharmacologiques. Implications dans la thematique anticancereuse

Modulation of dna topoisomerase ii activity by pharmacological and physiological compounds. Implications in anticancer thematic

• Auteur / Autrice : CHRISTOPHE BOJANOWSKI
• Direction : Annette Kragh Larsen
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1993
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

L'adn topoisomerase ii est une proteine nucleaire essentielle, dont le role consiste a modifier la forme topologique de l'adn. Parmi les molecules pharmacologiques qui inhibent cette proteine in vitro, certaines ont un effet antitumoral in vivo. Nous avons decouvert deux nouveaux inhibiteurs de la topoisomerase ii: l'orthovanadate de sodium et la suramine. Contrairement aux inhibiteurs de topoisomerase ii utilises actuellement en chimiotherapie qui stabilisent le complexe covalent entre la proteine et l'adn (complexe clivable), la suramine et le vanadate inhibent la formation de ce complexe (bojanowski et al. , proc. Natl. Acad. Sci. Usa, 89:3025-3029, 1992). Chacune de ces molecules affecte une etape differente du cycle catalytique de la topoisomerase ii: la suramine inhibe la liaison non covalente de la topoisomerase ii a l'adn alors que le vanadate bloque specifiquement son activite atpasique. De par leurs mecanismes d'action nouveaux, les deux inhibiteurs peuvent se trouver a la base de nouvelles familles de drogues anticancereuses. Elles peuvent aussi servir d'outil pour les etudes du mecanisme d'action de la topoisomerase ii et des modifications de cette enzyme dans les cellules resistantes aux inhibiteurs de la topoisomerase ii. A cet egard, nous avons employe ces composes pour les etudes des cellules sensibles et resistantes aux inhibiteurs de la topoisomerase ii (jacquemin-sablon, bojanowski et al. , dans molecular biology of dna topoisomerases, ed. T. Andoh, crc press, pp. 257-265, 1993). Nous avons ensuite caracterise son interaction avec un compose appartenant a la famille des molecules physiologiques: la caseine kinase ii. Ces deux enzymes forment un complexe moleculaire dans lequel elles gardent leurs activites enzymatiques respectives, et qui reste stable apres la phosphorylation de la topoisomerase ii (bojanowski et al. , j. Biol. Chem. , sous presse). Nos observations suggerent qu'il peut s'agir d'un nouveau mecanisme de regulation de l'activite topoisomerase ii