Neurosteroides : biosynthese et metabolisme de la pregnenolone et de la dehydroepiandrosterone dans le systeme nerveux central et le systeme nerveux peripherique chez le rat

Neurosteroids: biosynthesis and metabolism of pregnenolone and dehydroepiandrosterone in the rat central nervous system and peripheral nervous system

• Auteur / Autrice : Yvette Akwa
• Direction : René Ozon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1993
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Les neurosteroides pregnenolone (preg) et dehydroepiandrosterone (dhea), precurseurs des hormones steroides dans les glandes endocrines classiques, ont ete mis en evidence dans le cerveau de rat a des taux inexpliques par leurs concentrations plasmatiques et les productions gonadiques et surrenaliennes. Leur 7alpha-hydroxylation est importante au niveau des microsomes cerebraux. Elle est observee principalement dans des cultures d'astrocytes de type 1 et d'oligodendrocytes. Son inhibition par l'oxyde de carbone suggere l'implication d'un cytochrome p450, probablement different des 7alpha-hydroxylases hepatiques specifiques du cholesterol ou de la testosterone. Le metabolisme des neurosteroides est influence par la densite cellulaire d'ensemencement. Dans des cultures d'astrocytes a faible densite, une forte activite 3-hydroxy-steroide deshydrogenase-delta#5##4-isomerase conduit a la formation de progesterone a partir de la preg et d'androstenedione a partir de la dhea, et elle est inhibee aux densites elevees. Le mecanisme de cette regulation semble impliquer des contacts intercellulaires. Les cellules gliales et les neurones convertissent la progesterone en 5alpha-pregnane-3,20-dione qui est ensuite transformee en 3alpha et/ou 3beta-hydroxy,5alpha-pregnane-20-one. Au niveau du systeme nerveux peripherique chez le rat, la preg est presente dans le nerf sciatique a des concentrations qui excedent largement celles du plasma, et qui ne sont pas modifiees apres castration et surrenalectomie. Les cellules de schwann synthetisent de la preg a partir du 25-hydroxy-cholesterol. Elles forment aussi les derives 7alpha-hydroxyles de la preg et de la dhea, et reduisent cette derniere en delta5-androstene-3beta,17beta-diol. Le role physiologique des metabolites des neurosteroides et leur mecanisme d'action semblent relever d'un dispositif auto et/ou paracrine. Ces donnees ouvrent ainsi de nouvelles perspectives d'etudes physiologiques et pharmacologiques