Application du concept de prodrogue glycérolipidique à un peptide inhibiteur de la rénine : le SR42126

• Auteur / Autrice : Florence Delié
• Direction : Patrick Couvreur
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biopharmacie
• Date : Soutenance en 1992
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rénine

Administration (pharmacologie)

Promédicaments

Emploi en thérapeutique

Peptides

Mots clés libres

Prodrogue

Glycerolipidique

Sr 42128

Résumé

Le concept de prodrogue glycérolipidique (associant un vecteur temporaire glycérolipidique à un principe actif) est fondé sur l'analogie de métabolisme avec les triglycérides naturels. Ces prodrogues, administrées oralement sont susceptibles de protéger le médicament de l'action des sucs gastriques et intestinaux, de favoriser la résorption lymphatique du principe actif, évitant ainsi l'effet de premier passage hépatique. L'objectif de cette Thèse était d'appliquer le concept de prodrogue glycérolipidique à un peptide inhibiteur de la rénine, le SR42128. Dans un premier temps, la synthèse du 1,3-dipalmitoyl-2-acétyl-SR42128-glycérol a été réalisée. Ensuite, la stabilité de la prodrogue a été évaluée in vitro en présence d'enzymes du tractus gastro-intestinal. Les résultats obtenus montrent que la prodrogue est plus stable que le peptide, notamment en présence de milieu intestinal reconstitué, d'α­ chymotrypsine et de lipase pancréatique. L'influence de la solubilité de la prodrogue sur sa stabilité en présence de lipase a été mise en évidence. Par ailleurs, il a été montré qu'après hydrolyse par la lipase pancréatique, la prodrogue possède la même activité anti-rénine que le SR42128. Dans la dernière partie de cette étude, le lymphotropisme du 1,3-dp-SR42128 a été recherché chez le rat, après administration orale de différentes formulations. Globalement, les résultats révèlent l'absence de résorption lymphatique de la prodrogue. Cependant, la prodrogue a été retrouvée de manière ponctuelle dans la lymphe de certains animaux. De plus, l'apparition d'un métabolite a été observée chez quelque rats. L'activité anti-rénine a également été recherchée, in vivo, chez le marmoset. Sur ce modèle, la prodrogue, administrée par voie orale ou. Intrapéritonéale, ne provoque aucune diminution de l'ARP ou de la PRC.