Conception et synthese de ligands des recepteurs serotoninergiques 5-ht#1#a : une nouvelle voie d'acces aux 2-amino tetralines

Design and synthesis of ligands for 5-ht#1#a serotonergic receptors: a new way of synthesis for 2-amino tetralins

• Auteur / Autrice : FLORENCE GAUDY-NARDUZZI
• Direction : Michel Langlois
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 1992
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

L'objectif de notre etude est d'apporter des elements d'information sur la topographie des recepteurs serotoninergiques 5-ht#1#a. Certains antagonistes des recepteurs beta-adrenergiques de la famille des aryloxypropanol amines possedent egalement une activite antagoniste pour les recepteurs 5-ht#1#a et 5-ht#1#b. Il nous a paru interessant de realiser une etude systematique des donnees biologiques de ces composes par la methode comfa (comparative molecular field analysis). Nous avons ainsi mis en evidence dans le site de liaison une zone de limitation sterique, ainsi qu'une zone d'interaction hydrophobe importante pour la liaison d'antagonistes specifiques des recepteurs 5-ht#1#a. Nous avons utilise ce resultat pour la conception de nouveaux ligands de la famille des 2-amino tetralines comportant, en position 5, 6 ou 7 de la tetraline, des substituants pouvant occuper cette zone d'interaction hydrophobe. Nous avons mis au point une nouvelle voie d'acces aux derives des 2-amino tetralines. Cette synthese utilise comme synthons intermediaires des acides aryl methyl succiniques. La fonction aminee est introduite sur la molecule grace a une degradation de curtius. Par cette voie, nous avons obtenu des nouveaux ligands des recepteurs 5-ht#1#a et 5-ht#1#b, dont les affinites ont ete evaluees par experience de binding. Des etudes de modelisation moleculaire, associees aux resultats des tests de binding, nous ont permis de determiner des elements importants pour la liaison avec le site 5-ht#1#a et de proposer un modele pour ce site