Deformations de l'adn par les adduits du cis-platine : effets sur la transcription et la replication

Distorsions induced in dna by the adducts of cis-diamminedichloroplatinum(ii): effects on replication and transcription

• Auteur / Autrice : Marie-France Anin
• Direction : Marc Leng
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1992
• Etablissement(s) : Orléans

Résumé

Nous avons caracterise la deformation de la double helice d'adn engendree par l'adduit bifonctionnel cis-pt(nh#3)#2d(gtg) et de l'adduit trans-pt(nh#3)#2d(gtg). Dans les deux cas, une courbure de l'axe de la double helice d'adn est observee, qui se traduit par le desappariement de deux paires de bases (cis-ddp) ou quatre paires de bases (trans-ddp) avec expulsion de la thymine centrale de l'adduit. Nous avons cherche a correler le role des deformations induites par les adduits du cis-ddp avec differents processus cellulaires comme la replication de la transcription. Nous montrons que l'adduit cis-pt(nh#3)#2d(gg) et l'adduit cis-pt(nh#3)#2d(ag) inhibent la transcription in vitro. Cependant, il est observe un effet inhibiteur plus important pour l'adduit cis-pt(nh#3)#2d(gg) qui est relie a la deformation de la double helice d'adn induite par cet adduit. L'etude de la reaction du derive monofonctionnel du cis-ddp: le cis-pt(nh#3)#2(me-dap)cl#2#+ avec l'adn naturel a confirme que l'adduit forme dans l'adn double brin est instable, avec liberation de cis-pt(nh#3)#2(medap)cl#2#+ et/ou de medap. Cette instabilite a ete mise en evidence par des experiences de replication in vitro qui ont montre que les adduits monofonctionnels du cis-pt(nh#3)#2(medap)cl#2#+ inhibent la replication in vitro. La deformation locale de la double helice semble jouer un role important dans le phenomene d'instabilite des adduits du cis-pt(nh#3)#2(me-dap)cl#2#+. D'autre part, nous montrons que les adduits du cis-pt(nh#3)#2(me-dap)cl#2#+ sur l'adn n'arretent pas l'arn polymerase; au cours du temps, le profil d'arrets de l'arn polymerase qui apparait correspond a celui obtenu avec l'adn modifie par le cis-ddp, ce qui implique la liberation de medap