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Étude des mécanismes moléculaires de chimiorésistance intrinsèque des tumeurs cérébrales humaines
| Auteur / Autrice : | Mireille Mousseau |
| Direction : | Alim-Louis Benabid |
| Type : | Thèse de doctorat |
| Discipline(s) : | Biologie |
| Date : | Soutenance en 1992 |
| Etablissement(s) : | Université Joseph Fourier (Grenoble ; 1971-2015) |
Mots clés
Mots clés libres
Résumé
La chimiothérapie a une faible efficacité sur les tumeurs cérébrales humaines (taux de réponse objective allant de 13 a 33%). Nous avons étudié les mécanismes moléculaires de chimiorésistance intrinsèque sur une série de 66 tumeurs cérébrales humaines comportant 31 gliomes (1 gangliogliome grade 1, 9 astrocytomes grade 2 et 10 grade 3, 11 gliomes grade 4), 18 méningiomes, 12 métastases cérébrales (de 2 cancers bronchiques épidermoïdes; de 8 adénocarcinomes du sein (3 cas), du poumon (2 cas), d'origine indéterminée (2 cas) et du colon (1 cas); d'1 sarcome d'Ewing; d'1 cancer bronchique peu différencié), 1 médulloblastome, 1 tératome malin, 3 épendymomes. L'analyse en southern blot de l'ADN de 33 tumeurs cérébrales humaines, hybride avec la sonde de la résistance pléiotropique (MDR1) ne montre jamais d'amplification de ce gène. Cette résistance pléiotropique et les 3 autres mécanismes principaux de chimiorésistance ont été étudiés par la technique du northern blot avec les sondes de la résistance pléiotropique (MDR1), de la glutathion-s-transférase (GSTPIL), de la dihydrofolate réductase (DHFR) et de la topoisomérase 2 (topo 2). Le principal résultat de ce travail est la non-expression du gène de la topoisomérase 2 dans le tissu cérébral humain normal (100%) et dans 75% (44/59) des échantillons tumoraux. Le deuxième gène, GSTPI, est surexprimé dans 23% (12/53) des tumeurs cérébrales (6/32 des tumeurs cérébrales primitives, 3/10 métastases, 3/11 des méningiomes). Les deux autres gènes lies a la chimiorésistance sont trouvés exceptionnellement surexprimés 2% pour MDR1 (1 gliome grade 4 sur 61 tumeurs), 8% pour DHFR (4/49: 2 gliomes grade 2,3; 1 métastase; 1 méningiome). Nos résultats suggèrent qu'il existe une chimiorésistance intrinsèque dans les tumeurs cérébrales humaines; elle est associée à 2 mécanismes majeurs de résistance (topo 2, GSTPI) en cause avec les drogues utilisées dans le traitement de ces tumeurs.