Synthèse chimique totale d'un ARN de transfert avec ses bases modifiées

par Didier Gasparutto

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Robert Téoule.

Soutenue en 1992

à Grenoble 1 .


  • Résumé

    Des progres dans la synthese chimique des oligoribonucleotides sont decrits et ont conduit a la premiere synthese chimique totale d'un acide ribonucleique de transfert. L'introduction de synthons phosphoramidites originaux en serie arn, avec l'utilisation du groupement n-ethyl-n-methylamino pour la protection transitoire du phosphate, constitue la premiere amelioration majeure. Ces monomeres permettent d'obtenir des rendements de couplage sur support de l'ordre de 98% en 4 minutes, compares aux 95-96% atteints apres 15 min. Avec les derives diisopropylamino classiques. Ces composes, utilises avec succes pour la preparation de fragments d'arn de 16 a 36 bases de longueur, permettent d'envisager la synthese d'oligoribonucleotides de longueur superieure a 50 residus. Cependant, des problemes d'elimination du groupement tbdms protegeant la fonction alcool en position 2 du ribose existent pour les longs fragments synthetiques et, une etude de la protection de l'hydroxyle en 2 a alors ete entreprise. L'utilisation, pour l'etape de desilylation finale, du trishydrofluorure de triethylamine (tea. 3hf) en remplacement du fluorure de tetrabutylammonium (tbaf) constitue un progres important. L'excellente reactivite de ce reactif ainsi que sa totale compatibilite avec les fragments nucleiques ont ete mises en evidence sur des modeles mixtes adn-arn, ainsi que sur des oligoribonucleotides de synthese. L'ensemble de ces ameliorations a alors permis la preparation de l'arn de transfert specifique de l'alanine chez e. Coli, compose de 76 nucleotides dont trois bases modifiees: la pseudouracile, la thymine et la dihydrouracile. Cette molecule synthetique, qui a ete isolee puis totalement caracterisee, a montre une activite biologique convenable vis-a-vis de l'alanine

  • Titre traduit

    Total chemical synthesis of a transfer rna with its modified bases


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