Augmentation de l'efficacité antitumorale des anthracyclines et de la mitoxantrone par l'amiodarone, la cinchonine et l'encapsulation liposomale

Increase of aniracycline and mitoxanirone antitumor activity by amiodarone, cinchonine and iposomal encapsulation

• Auteur / Autrice : Philippe Genne
• Direction : Bruno Chauffert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance en 1992
• Etablissement(s) : Dijon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Liposomes

Quinine

Chimiothérapie anticancéreuse

Mitoxantrone

Anthracyclines

Cellules cancéreuses

Résumé

La résistance des cellules cancéreuses coliques aux anthracyclines (ATC) est due en grande partie à un efflux actif de ces médicaments. L'amiodarone (AMD), médicament antiarythmique est un puissant inhibiteur de cet efflux et restaure in vitro la cytotoxicité des ATC sur les cellules cancéreuses coliques de rat, DHD/K12-TRb. Dans ce travail, nous avons cherché à savoir si l'AMD pouvait être utilisée in vivo pour vaincre la résistance aux ATC ; en fait seules des doses très importantes d'AMD sont capables de produire des concentrations sériques utiles dans ce but chez le rat ; chez l'homme les concentrations sériques atteintes sont insuffisantes ou à peine suffisantes pour modifier la résistance. La différence entre la bonne activité de l'AMD in vitro et sa faible activité in vivo est due à sa fixation intense sur les protéines plasmatiques. En recherchant des inhibiteurs de la résistance aux ATC actifs in vivo, nous avons découvert que la cinchonine (CHN), un alcaloïde extrait du quinquina comme la quinine (QNN), atteignait des concentrations sériques suffisantes pour inhiber la résistance aux ATC chez le rat, son activité est peu diminuée en présence des protéines sériques. La CHN administrée par voie i. P. , i. V. , i. M. Ou orale augmente plus que la QNN, l'activite antitumorale des ATC sur des carcinomatoses péritonéales (cp) induites par les cellules DHD/12-TRb. La résistance des cellules tumorales aux médicaments anticancereux intercalants est également liée à leur faible pénétration transmembranaire. Nous avons cherché à savoir si des liposomes pouvaient augmenter leur accumulation intracellulaire. Nous avons choisi d'encapsuler la MXN dans des liposomes de compositions lipidiques différentes. Les liposomes n'augmentent pas l'activité de la MXN in vitro; par contre in vivo ils accroissent son activité antitumorale sur des cp d'origine colique chez la souris. Cette potentialisation est liée d'une part à l'effet de réservoir des liposomes et d'autre part à la diminution de la toxicite générale de la MXN chez l'animal.