Etude de la replication de l'adn endommage par l'agent antitumoral cisplatine

Study of replication of dna damaged with the antitumor drug cisplatinum

• Auteur / Autrice : Jean-Sébastien Hoffmann
• Direction : Martine Defais
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1991
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Résumé

Il est admis que l'activite cytotoxique de l'agent antitumoral cisplatine est correlee a l'inhibition de la replication de l'adn cellulaire via la formation de lesions sur l'adn. Le cisplatine reagit initialement avec une guanine; ce monoadduit reagit dans une deuxieme etape avec une autre base purique pour former des biadduits. Nous avons montre que la formation des biadduits est une etape importante dans l'inhibition de la replication catalysee in vitro et dans l'induction de mutagenese in vivo. Nous avons observe egalement une capacite reduite des lesions adn-cisplatine-glutathion a inhiber la replication in vitro: ce resultat pourrait expliquer un des mecanismes de resistance a la drogue, puisqu'un taux eleve de glutathion a ete mesure dans un certain nombre de lignees cellulaires resistantes au cisplatine. Le comportement des adn polymerases lors de la replication d'adn endommage peut jouer un role important dans les mecanismes de mutagenese et de cancerogenese. L'existence de differents types d'adduits formes par le cisplatine, ainsi que les furocoumarines, nous a permis de montrer que la processivite d'un adn polymerase (aptitude de l'enzyme a rester associee a la matrice d'adn au cours des cycles de polymerisation) est determinante pour etablir une synthese translesion minoritaire, source de mutagenese