Localisation du gene de l'ataxie de friedreich par la liaison genetique et physique avec les loci d9s5 et d9s15

Localization of the friedreich ataxia gene by its genetic and physical linkage with loci d9s5 and d9s15

• Auteur / Autrice : RICARDO FUJITA
• Direction : Jean-Louis Mandel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1991
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Résumé

La caracterisation du gene de l'ataxie de friedreich (frda) permettra la comprehension du defaut moleculaire causant la maladie. Pour localiser frda, nous utilisons la genetique inverse comme approche pour son clonage et caracterisation. Immediatement apres la liaison rapporte entre frda et d9s15 nous avons confirme cette liaison et avons trouve un nouveau locus, d9s5, qui est aussi lie a frda. Nous avons localise d9s5 par hybridation in situ en 9q13-q21. J'ai caracterise de nouveaux polymorphismes aux loci d9s5 et d9s15 en les rendant tres informatifs. La distance genetique entre frda, d9s15 est ramenee a moins de 1 cm et une association preferentielle apparait entre certains alleles et la maladie (desequilibre de liaison). Cette association est augmentee avec l'addition des deux loci en haplotypes etendus. Ceci indique que tres peu de mutations sont responsable de la majorite de cas analyses et renforce la perception de proximite entre les trois loci. J'ai donc fait une carte physique de la region pour determiner le rapport entre les distances physiques et genetiques. Il est montre que d9s5 et d9s15 sont a moins de 260 kb. Sept cpg clusters ont ete detectes dans 1 mb, 6 d'entre eux dans 450 kb. Un de ces cpg clusters pourrait indiquer la position du gene de l'ataxie de friedreich. J'ai caracterise et sous-clone 530 kb contigus en yacs chevauchant d9s5 et d9s15 et qui contiennent 5 des cpg clusters. Des nouveaux marqueurs polymorphiques pourront detecter des evenements anciens de recombinaison, ce que nous indique dans quelle direction rechercher le gene. En parallele des sequences transcrites sont actuellement isolees et etudiees comme sequences candidates pour le gene de l'ataxie de friedreich