Synthese et etude de 11-amino-9-methoxy-5-methyl-6h-pyrido 4,3-b carbazoles et de 11-amino-5,6-dimethyl-5h-pyrido 3,4 : 4,5 pyrrolo 2,3-g isoquinoleines (nouveaux derives des ellipticines et 9-azaellipticines)

Synthesis and biological evaluation of 11-amino substituted-9-methoxy-5-methyl-6h-pyrido 4,3-b carbazoles and 11-aminosubstituted-5,6-dimethyl-5h-pyrido 3,4:4,5 pyrrolo 2,3-g isoquinolines (new ellipticine and 9-azaellipticine analogues)

• Auteur / Autrice : ISABELLE PRALY-DEPREZ
• Direction : Emile Bisagni
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 1991
• Etablissement(s) : Paris 11

Résumé

Pour realiser la synthese des derives inedits de l'ellipticine nommes dans le titre, nous avons condense le 4-acetyl-n,n-diisopropylnicotinamide (obtenu en 4 etapes a partir de l'anhydride cynchomeronique) avec le 1-benzenesulfonyl-2-lithio-5-methoxyindole, ce qui nous a conduit au 4-1-(1-benzenesulfonyl-5-methoxyinol-2-yl)-1-hydroxyethyl-n,n-diisopropylnicotinamide. L'hydrolyse de l'amide et de la reduction de l'alcool fournissent ensuite l'acide 4-1-(1-benzenesulfonyl-5-methoxyindol-2-yl) ethyl nicotinique dont les amides sont cyclises pour conduire aux structures tetracycliques. Apres la deprotection de l'azote pyrrolique, les 11-dialkylaminoalkylamino-9-mpethoxy-5-methyl-6h-pyrido 4,3-b carbazoles desires ont ete obtenus. Au depart du 4-acetyl-n,n-diisopropylnicotinamide et de la 4-chloro-1-methyl-1h-pyrrolo 3,2-cpyridine, le schema de synthese precedemment mis au point conduit, en 5 etapes, aux 11-dialkylaminoalkylamino-5,6-dimethyl-5h-pyrido 3,4:4,5 pyrrolo 2,3-g isoquinoleines. Cependant, l'utilisation du schema de synthese commun aux deux series tetracycliques precedentes ne nous a pas permis d'obtenir les derives des 9-amino-10-methylbenzo g isoquinoleines. Apres condensation du 4-acetyl-n,n-diisopopylnicotinamide avec le phenyllithium (et le 3-lithioanisole), hydrolyse et reduction (des fonctions amide et alcool) ni l'acide ni son amide n'ont permis l'acces aux structures tricycliques souhaitees. L'evaluation biologique des composes tetracycliques issus de ce travail revele des i. C. 50 significatives (de l'ordre de 10##6 a 10##7 m) qui sont toutefois plus faibles que celles des composes de reference (amines en 1 pour la serie ellipticine, amines en 10 et n#5-h pour la serie azaellipticine)