Thèse soutenue

Synthese de nucleosides modifies inhibiteurs potentiels de la ribonucleoside disphosphate reductase
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Auteur / Autrice : Laurence Mulard
Direction : Stanislas Czernecki
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
Date : Soutenance en 1991
Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

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La ribonucleoside diphosphate reductase assure la biosynthese des 2-desoxy ribonucleotides precurseurs de l'adn par reduction des nucleoside diphosphates. Elle est indispensable a la reproduction cellulaire, le controle de son activite represente un enjeu therapeutique fondamental. L'enzyme-structure, mecanisme d'action, inhibition- est presente ainsi que diverses hypotheses quant a l'activite potentielle d'analogues de substrats. L'etude comparative de plusieurs methodes de phosphorylation nous a permis de preparer la 2-chloro-2-desoxy-5-monophosphate uridine. Les bons resultats obtenus lors de la synthese de la 2-azido-2-desoxy uridine nous permettent d'envisager la preparation de multiples 2-amino-2-desoxy nucleotides. La synthese de differents 2 o nitro nucleosides a base modifiee a donne lieu a une etude approfondie des systemes hydroxyesters. La synthese de la 2 desoxy 2,2 difluoro cytidine protegee souleve l'importance de la stereoselectivite des reactions mises en uvre et des methodes d'analyse en particulier lors de la glycosylation d'un 2 desoxy pentose. La polyfonctionnalite des nucleosides nous a contraints a une etude importante de la reaction de cyclopropanation sur le systeme allylique precurseur, concretisee par l'hemisynthese de la 2 desoxy 2,2 spirocyclopropyl cytidine. Les nucleosides cibles prepares ont ete testes sur la rdr