Recherche Avancée

Thèse soutenue

Aspects moléculaires de la régulation de la différenciation épidermique par l'acide rétinoïque : clonage et régulation de deux nouveaux marqueurs : la loricrine et la proargine

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Auteur / Autrice : Thierry Magnaldo
Direction : François Cuzin, Michel Darmon
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie
Date : Soutenance en 1991
Etablissement(s) : Nice
Jury : Président / Présidente : François Cuzin
Examinateurs / Examinatrices : Jean-Paul Ortonne
Rapporteurs / Rapporteuses : Christian Gache, Marc Vasseur

Résumé

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AL'acide rétinoïque (AR), dérivé hormonal de la vitamine A, joue un rôle majeur dans le développement embryonnaire des vertèbres. Chez l'adulte, l'acide rétinoïque module la différenciation de tissus épithéliaux comme l'épiderme. De plus, l'acide rétinoïque et ses analogues, les rétinoïdes, font preuve d'une bonne efficacité dans le traitement de plusieurs maladies de la peau telles que le psoriasis ou l'acné. Comme les hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes, les rétinoïdes modulent l'activité transcriptionnelle de leurs gènes cibles en se fixant sur des récepteurs nucléaires (les RAR) qui à leur tour, interagissent avec des éléments de réponses (RARA) présents dans les régions d'ADN régulatrices de ces gènes. Dans l'épiderme, la différenciation des kératinocytes obéit à un programme d'expression génétique séquentiel. Toutefois, la concentration d'AR contrôle le degré de kératinisation in vivo et in vitro en modulant l'expression de la plupart des marqueurs de différenciation. Nous avons choisi ce tissu pour identifier des gènes qui y sont préférentiellement exprimés et dont l'activité est régulée par l'AR. La construction d'une banque d'ADNC épidermiques et l'hybridation différentielle à l'aide de sondes provenant soit d'épiderme, soit d'un épithélium simple, soit de kératinocytes tumoraux faiblement différenciés, nous a conduits à l'isolement d'ADNC épiderme normal-spécifiques. Deux ADNC furent partiellement étudiés : A8, qui correspond à la loricrine, précurseur majeur de l'enveloppe cornée du kératinocyte épidermique, et A12 correspondant à une protéine baptisée proargine. Les deux messagers sont réprimés de façon drastique par l'AR. Comme la kératine K10, A12 est un des marqueurs de différenciation les plus précocement exprimés de l'épiderme humain normal. Mais, dans l'épiderme psoriasique, l'expression des ARNM de A12 et de K10 est retardée