Analogues thiazoliques de la nétropsine : interaction avec l'ADN et pouvoir cytotoxique

Thiazole analogs of netropsin : DNA binding properties and cytotoxic activity

• Auteur / Autrice : Bertrand Plouvier
• Direction : Jean-Pierre Hénichart
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 1991
• Etablissement(s) : Lille 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ligands (biochimie) -- Fixation

Interactions ADN-ligand

Interactions ADN-médicament

Netropsine

Résumé

La nétropsine est un antibiotique d'origine naturelle qui se lie spécifiquement aux bases Adénine et Thymine du petit sillon de l'ADN. Des modèles synthétiques où le motif N-méthylpyrrole de la nétropsine est remplacé par un thiazole différemment substitué ont été élaborés. Le mode de liaison à l'ADN de ces analogues de la nétropsine a été étudié par de nombreuses techniques physicochimiques (spectroscopie d'absorption UV, fluorescence, viscosimétrie, dichroïsme linéaire électrique) et de biologie moléculaire (footprinting) pour l'un d'entre eux. En prenant comme molécules de référence l'amsacrine et la bléomycine, substances antitumorales utilisées en clinique, des hybrides répondant au concept peptide à liaison spécifique-intercalant ont été réalisés: ils comprennent dans leur structure une partie pseudopeptidique thiazolique analogue de la nétropsine et l'élément intercalant constitutif de l'amsacrine ou de la bléomycine. Le mode d'interaction à l'ADN et l'activité biologique de tels hybrides ont été étudiés. Cette étude a permis d'élaborer dans un premier temps un composé (Thia-Nt) se liant dans le petit sillon à une séquence oligonucléotidique spécifique et dans un second temps de composés hybrides hybrides possédant une activité antitumorale en partie due au noyau acridinique intercalant de l'amsacrine qu'on leur a greffé