Conception et synthèse en série nucléotidique et nucléosidique de molécules à visée anti-HIV

Design, synthesis and biological evaluation of nucleotide and nucleosidic anti-HIV molecules

• Auteur / Autrice : Christel Pierlot
• Direction : Christian Sergheraert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique et macromoléculaire
• Date : Soutenance en 1991
• Etablissement(s) : Lille 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs

Protéines virales

Aspect moléculaire

VIH (virus)

Virus à ADN

Résumé

Ce travail consiste en l'obtention d'inhibiteurs du VIH, l'agent causal du SIDA. La première partie intéresse la modification chimique en phase solide d'oligodésoxyribonucléotides à l'extrémité 5'. L'amino-fonctionnalisation a permis le couplage original par les réactifs Bop et DCC d'acides de nature différente. La modification a été appliquée à la stratégie anti-sens, ainsi la fixation d'un reste dexaméthasone en 5' d'une séquence susceptible de s'hybrider au niveau du gène pol viral a été réalisée et l'activité biologique évaluée. Pour augmenter le seuil de détection des sondes froides, la multiplication simple de groupes reporteurs a été étudiée en phase solide à partir de la lysine: les produits obtenus ont été caractérisés par chromatographie liquide haute performance et spectrométrie de masse «temps de vol». La deuxième partie est consacrée à la conception et à la synthèse de prodrogues de la 2',3'-didésoxy-2',3'-didéhydro-thymidine (D4T). Sur le dérivé monophosphate possédant un avantage métabolique par rapport à l'AZT ont été construits des analogues capables de traverses les membranes cellulaires et de présenter une pharmacocinétique favorable. Dans le but d'une vectorisation par les LDL, l'incorporation d'un analogue fluorophore dans les LDL a été mise en évidence ainsi que le passage dans les cellules U937 via le récepteur spécifique