Caractérisation de récepteurs matriciels aux cytokines : modulation de l'activité interféron-gamma par l'héparane sulfate des membranes basales

Caracterization of cytokines extracellular matrix receptors : modulation of interferon-gamma activity by basement membrane heparan sulfate

• Auteur / Autrice : Hugues Lortat-Jacob
• Direction : Jean-Alexis Grimaud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génie Enzymatique, Bioconversion et Microbiologie
• Date : Soutenance en 1991
• Etablissement(s) : Compiègne
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences pour l'ingénieur (Compiègne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Membranes (biologie)

Cellules -- Interaction

Héparines

Héparane sulfate

Matrice extracellulaire

Cytokines

Interférons gamma

Résumé

Avant d'atteindre sa cellule cible, l'interféron-gamma diffuse à travers la matrice extracellulaire. L'existence d'interactions entre cette cytokine et une matrice extracellulaire de type lame basale a été recherchée : les lames basales fixent l'interféron-gamma en quantité importante avec une forte affinité (Kd=1,5 10-9 M). Une fois fixé, l'interféron-gamma conserve son activité, ce qui suggère que les lames basales peuvent être le siège d'une concentration locale de cette cytokine, permettant ainsi une stimulation focalisée et plus prononcée des cellules cibles. Ce récepteur matriciel à l'interféron-gamma est constitué par les domaines de type héparine, présents dans les chaines héparanes sulfates des protéoglycanes. Les acides aminés de l'interféron-gamma impliqués dans cette interaction avec l'héparane sulfate ou l'héparine sont situés dans l'extrémité C-terminale de la protéine, et correspondent à une courte séquence riche en lysine et en arginine. Ce domaine n'intervient pas dans la liaison de l'interféron-gamma à son récepteur cellulaire. L'extrémité C-terminale maintient la conformation de l'interféron-gamma dans une position optimale -mais instable- pour l'interaction avec son récepteur cellulaire. Une fois fixé à l'héparine sulfate, la cytokine se relâche et adopte une conformation plus stable. De plus l'héparine sulfate assure une protection de l'interféron-gamma vis-à-vis des attaques protéolytiques. Ces différentes observations permettent d'envisager une approche thérapeutique dans laquelle serait utilisé le complexe héparane sulfate ou héparine/interféron-gamma afin d'augmenter le temps de demi-vie de cette cytokine ainsi que sa résistance aux dégradations enzymatiques.