Thèse soutenue

Devenir de la glucose oxydase native et modifiée après injection intraveineuse chez la souris

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Auteur / Autrice : Anne Aubrée
Direction : Dominique Domurado
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Génie enzymatique, bioconversion et microbiologie
Date : Soutenance en 1991
Etablissement(s) : Compiègne

Résumé

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Les enzymes peuvent être utilisées en thérapeutique pour détruire spécifiquement des molécules ou pour remplacer une activité enzymatique déficiente. Dans le but de produire un effet thérapeutique, l'enzyme doit accéder sous forme active à(aux) l'organe(s) malade(s). Dans le cas des macromolécules, le problème crucial est de traverser un certain nombre de barrières (parois capillaires, membranes de cellules ou d'organites) et d'éviter des captures non-désirées par les organes ou les cellules non-ciblés. Il est donc nécessaire de connaître les mécanismes d'élimination des protéines exogènes in vivo et les possibilités de modifier leur comportement. Une approche pharmacocinétique théorique nous a permis de mettre en évidence trois phénomènes influençant le devenir d'une drogue macromoléculaire dans l'organisme : les problèmes de limitation de transport entre les compartiments intra- et extravasculaire, les éliminations par des voies non-ciblées et enfin, la capture par les cellules où siège la maladie. Le pharmaco guidage augmente l'efficacité de la capture ciblée mais ne suffit pas lorsque le transfert entre compartiments et les captures non-désirées sont prédominants. L'approche expérimentale basée sur l'utilisation d'une enzyme, la glucose oxydase (GO), comme macromolécule-modèle, montre qu'il est possible de moduler la pharmacocinétique d'une molécule tout en conservant une distribution finale similaire dans l'organisme. La GO porte des résidus mannose et est endocytée par l'intermédiaire de la lectine à mannose/N-acétylglucosamine des macrophages. Le comportement de l'enzyme in vivo change après déglycosylation et couplage avec des protéines plasmatiques à durée de vie longue : albumine, orosomucoïde, immunoglobuline G. Les couplages avec ces protéines permettent d'une part de réduire l'élimination de la GO par les macrophages et d'autre part de favoriser son passage vers le compartiment extravasculaire.