Activite immunosuppressive du 7b,25-dihydroxycholesterol. Etude du mecanisme d'action

• Auteur / Autrice : Christiane Moog
• Direction : B. LUU
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1990
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Résumé

Certains oxysterols, derives oxygenes du cholesterol possedent une activite immunosuppressive marquee. Afin d'analyser les mecanismes impliques dans ce type d'effet, nous avons entrepris la synthese stereoselective d'un nouveau compose, le 7,25-dihydroxycholesterol(7,25-ohc). Ce triol est un puissant immunosuppresseur: il deprime la reponse des lymphocytes aux mitogenes non specifiques et aux alloantigenes, et il inhibe la generation des lymphocytes t cytotoxiques (ctl). Ces resultats nous ont conduits a etudier les facteurs moleculaires et cellulaires responsables de ces actions. Nous avons etabli que: 1) le 7,25-ohc inhibe la synthese d'interleukine 2 par les lymphocytes t, ainsi que l'apparition des recepteurs pour cette lymphokine; 2) il deprime l'activation lymphocytaire induite par differents modes de stimulation agissant a des niveaux distincts de la reponse immunitaire. Pour ce faire, le 7,25-ohc a un mecanisme d'action different de ceux d'autres immunosuppresseurs couramment utilises en clinique: la cyclosporine a et la dexamethasone; 3) l'une des cibles principales des oxysterols est la membrane cellulaire. Le 7,25-ohc perturbe l'activite enzymatique de la proteine kinase c (pkc) membranaire et cytosolique. Il inhibe specifiquement la phosphorylation des substrats majeurs de la pkc: une proteine membranaire de 68 kda; 4) l'environnement cellulaire des lymphocytes conditionne leur sensibilite au 7,25-ohc: apres elimination des macrophages, l'effet immunosuppresseur est moins marque. Une diminution de l'expression des molecules de classe ii observee in vivo et in vitro apres traitement, contribuerait a leur activite immunosuppressive. Ainsi, les oxysterols pourraient exercer un role physiologique sur la regulation du systeme immunitaire en agissant sur les lymphocytes t et sur les macrophages