Structures cristallines et moléculaires d'anti-inflammatoires non stéroïdiens

Molecular and crystal structure of nonsteroidal antiinflammatory agents

• Auteur / Autrice : Pierrette Briard Boy
• Direction : Daniel Grandjean
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique
• Date : Soutenance en 1990
• Etablissement(s) : Rennes 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Structure moléculaire

Structure cristalline (solides)

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Résumé

Ce mémoire rassemble les résultats d'une étude structurale (par diffraction des rayons X) et énergetique (par méthode semi-empirique mndo, parametrisation am1) réalisée sur sept composés employés en clinique humaine pour les propriétés anti-inflammatoires : le kétoprofène, l'ibuprofène, l'acide méfénamique, le naproxène, le diclofenac, le sulindac et l'ester méthylique de la clometacine. Cette étude repose sur la mise en évidence au niveau des plaquettes sanguines humaines d'un site de haute affinité pour l'indométacine. Afin de préciser les relations entre l'affinité pour ce site et la conformation des composés, il était indispensable de déterminer les structures à l'état cristallisé. Un partie bibliographique regroupe les connaissances concernant la réaction inflammatoire, la mise en évidence du site plaquettaire de haute affinité et les modèles de sites récepteurs proposés. Il faut accorder une mention essentielle au mécanisme proposé pour expliquer l'inhibition de la cyclooxygénase et les deux grands types de modèles proposés qui motivent ce travail. La deuxième partie concerne l'ensemble des résultats qui découlent d'une part de la détermination cristalline et moléculaire, d'autre part de l'étude énergétique des différentes structures étudiées, ainsi que la comparaison avec la plus active, l'indométacine. Il ressort de ce travail : 1) la non-homogénéité de cette famille bien que les structures étudiées appartiennent à des composés de type acide aryles ou hétéroaryles ; 2) les corrélations entre activité anti-inflammatoire maximum et trois éléments structuraux ; 1) au noyau plan central aromatique ; 2) une fonction acide hors du plan ; 3) un substituant lipophile anti par rapport à cette fonction ; 2) la structure cristalline de chacune des mélecules correspond à leur conformation la plus stable.