Recherche Avancée

Thèse soutenue

Recherche d'inhibiteurs et d'antibacteriques peptidiques synthetiques, ayant pour cible le metabolisme du peptidoglycane bacterien

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Auteur / Autrice : Pierre Le Roux
Direction : Didier Blanot
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences médicales
Date : Soutenance en 1990
Etablissement(s) : Paris 11

Résumé

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Ce travail s'inscrit dans le contexte d'une recherche d'inhibiteurs de la biosynthese du peptidoglycane bacterien. L'interet de tels composes reside dans le fait que toute inhibition de cette biosynthese induit un effet bacteriostatique, ou meome bactericide et que par consequent, ils sont susceptibles d'etre antibacteriens. Dans un premier temps, nous nous sommes interesses a incorporer dans des peptides l'acide 2-aminopimelique (apm), un inhibiteur de la biosynthese de l'acide meso-diaminopimelique (m-dap) constitutif du peptidoglycane. Deux peptides combinant l'apm a un autre inhibiteur de la biosynthese du peptidoglycane, la 3-chloro-l-alanine, se sont reveles etre de bons antibacteriens in vitro, pouvant meme etre dans certaines conditions de culture, bactericides. Parallelement a cette etude, nous avons entrepris la recherche d'inhibiteurs efficaces de l'enzyme d'addition du m-dap a l'udp-n-acetylmuramyl-dipeptide. En se fondant sur des analogies entre, d'une part la glutamine synthetase et la gamma-glutamyl-cysteine synthetase, et d'autre part notre enzyme, une serie de derives peptidiques devant mimer des intermediaires reactionnels, a ete preparee. Certains derives phosphoniques synthetises presentent des taux d'inhibition eleves qui laissent supposer le passage par un intermediaire acyl-phosphate au cours de la reaction enzymatique. Les concentrations en inhibiteurs relativement importantes pour obtenir ces taux d'inhibitions nous incitent a penser que l'elaboration d'inhibiteurs efficaces passe par la conception de molecules plus complexes, faisant intervenir des caracteristiques structurales plus proches du substrat naturel