Synthese de 2,3-didesoxynucleosides : une voie prometteuse en chimiotherapie anti-sida. silicon tethers dans la reaction de diels-alder

Synthesis of 2,3-dideoxynucleosides: a promising route in anti-aids chemotherapy. Silicon tethers in diels-alder reaction

• Auteur / Autrice : Michel Maillard
• Direction : DAVID GRIERSON
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1990
• Etablissement(s) : Paris 11

Résumé

Dans la lutte contre le sida, la 3-azido-3-desoxythymidine ou azt de la famille des 2,3-didesoxynucleosides est actuellement le seul medicament disponible pour augmenter la duree de vie des malades. Il est admis que ses proprietes sont liees a une activite inhibitrice d'une enzyme virale, la transcriptase inverse. Nous avons prepare une serie de quinze analogues du type 3-desoxythymidine pouvant avoir une specificite d'action vis-a-vis de cette enzyme de par leur similitude de structure avec l'azt. Certains de ces derives ont demontre in vitro une activite anti-vih comparable a celle de l'azt. Dans ce but, la synthese de l'azt a ete realisee a partir de la thymidine avec un rendement de 60% par une amelioration de la procedure decrite en cinq etapes et comprenant la formation et l'azidolyse d'un o#2,3-anhydronucleoside. Nous avons egalement etudie les potentialites de fonctionnalisation en c#3 d'un 3,5-anhydronucleoside par un groupement azide ou isocyanure. Dans un autre domaine, la reaction de diels-alder intramoleculaire permet d'acceder a des molecules complexes avec souvent un haut degre de stereocontrole. Une nouvelle extension a ete developpee a partir d'un di-ter-butylsilylacetal ou l'atome de silicium agit comme lien entre le diene et le dienophile. La preparation de cette entite, sa reactivite et la stereoselectivite de la reaction sont discutees