Développement d'un test scintigraphique de mise en évidence des tumeurs par un glycopeptide marqué encapsulé dans des liposomes : étude expérimentale et application en pathologie humaine

• Auteur / Autrice : Catherine Jubault
• Direction : Alain Le Pape
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences pharmaceutiques. Sciences de la vie
• Date : Soutenance en 1989
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Santé, sciences, technologies (Tours....-2012)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Scintigraphie

Tumeurs

Ciblage d'un gène

Liposomes

Mélanome

Granulomatose

Immunomodulateurs

Macrophages

Peptidoglycanes

Marqueurs tumoraux

Résumé

Malgré les améliorations technologiques et le développement de nouveaux traceurs de plus en plus grande spécificité, l'imagerie scintigraphique des tumeurs de moins de 1 cm reste souvent difficile, principalement lorsqu'il s'agit de préciser l'extension des lésions en l'absence de volume tumoral constitué. Une stratégie originale a été développée en tenant compte de l'existance, dès les stades initiaux de la prolifération maligne d'une infiltration massive du foyer tumoral et de son proche environnement par des cellules immunocompétentes et des macrophages. La comparaison de différentes techniques de ciblage in vivo des macrophages par des anticorps monoclonaux et des liposomes à partir des données d ela littérature, nous a orienté vers des sondes plus diffusibles et de plus faible masse moléculaire dérivées de protéoglycanes d'origine bactérienne et à activité immunomodulatrie. Parmi ceux-ci, le NSPD (nocardia soluble peptidoglycan derivate) est capable de s'associer aux macrophages tant in vitro qu'in vivo, mais ses proprétés physicochimiques s'opposent à son utiilisation par voie intraveineuse car il forme rapidement des micelles piégées par le foie et la rate. L'amphiphilie du NSPD permet cependant une absorption des formes mnomériques de la molécule par la barrière alvéolo-capillaire lorsqu'il est administré sous forme d'aérosol associé à des vecteurs ayant des propriétés surfactantes tels que les liposomes. L'efficacité du ciblage des macrophages in vivo a été évalué sur le modèle de macrophages P388D1 proliférant dans l'ascite de la souris DBNA2 et l'intensité de la fixation élective du NSPD a été corrélée au degré d'activation des cellules mesuré par chimiluminescence. Pour l'application scintigraphique de la technique, après marquage du NSPD par le 99mtc, un modèle de granulomatose pulmonaire induite par le baryllum chez le babouin a été mis en oeuvre : il a permis l'optimisation du protocole et la visualisation de ganglions inflammatoires péritrachéaux et de granulomes parenchymateux riches en macrophages. L'aptitude du NSPD a révélé des tumeurs a été étudiée chez des souris C57B1/6J porteuses d'un mélanome B16-F10 greffé sur le flanc : des images présentant des rapports scintigraphiques de 1,8 à 2 ont pu être obtenue sur des tumeurs de 6 mm de diamtre, 1h30 après l'inhalation du produit marqué. Les examens réalisés en pathologie humaine confirment que le ciblage des macrophages ouvre des perspectives intéressantes pour la visualisation précoce des foyers tumoraux, principalement dans le contexte du suivi post-thérapeutique de patients à haut risque de récidive de mélanome malin, ainsi que la mise en évidence des complexes gangliotumoraux dans les cancers pulmonaires.